如何用谷胱甘肽对抗自身免疫病和癌症？

卢森堡卫生研究院(LIH)的研究人员揭示了一种新机制，免疫系统可以通过该机制控制自身免疫病和癌症。研究聚焦于调节性T细胞--一种特定类型的白细胞，它通常发挥着抑制免疫作用。在临床前研究中，科学家发现阐明疾病的代谢机制可帮助合理设计饮食来减少疾病的影响。这为未来代谢性疾病的治疗指明了新方向。

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“免疫系统是维持健康身体所必需的，它可以保护我们免受各种感染。在这方面T细胞起着重要的作用，尤其是调节性T细胞。尽管它们仅占T细胞总量的一小部分。”Brenner教授说。如果调节性T细胞不起作用，免疫系统就会失控转而针对自身。这可能导致自身免疫性疾病的发生，例如多发性硬化症，I型糖尿病或关节炎。

高反应性的免疫系统可有效杀死癌症细胞。这促进了“检查点抑制剂”的开发，这是一种诱导免疫系统攻击癌细胞的特殊药物，于2018年获得了诺贝尔医学奖。研究人员从这个角度揭示了一种新机制，可以通过调节调节性T细胞代谢来控制过度或不足的免疫反应之间的平衡。

开始，研究人员专注于调节性T细胞如何应对压力。细胞应激可能源自细胞本身，例如当它们被激活并分裂时，也可能源所处环境，尤其是肿瘤细胞。称为活性氧（ROS）的自由基是细胞应激的分子介质，它们对细胞有害，需要被灭活。“游离的氧自由基可被抗氧化剂“中和”，T细胞中的主要抗氧化剂是一种称为谷胱甘肽的分子。当我们发现调节性T细胞的谷胱甘肽含量是其他T细胞的三倍时，感到很惊讶。”研究的第1作者，Brenner教授小组的博士生Henry Kurniawan说。

通过复杂的遗传方法，科研人员在小鼠的一小部分调节性T细胞中去除了一个名为“谷氨酸半胱氨酸连接酶”（Gclc）的基因，Gclc基因有助于谷胱甘肽的产生。自由基在这些基因改变的调节性T细胞中积累，这些细胞丧失了抑制免疫系统的能力，这导致了大规模的免疫激活和致命的自身免疫性疾病。

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该团队还发现，调节性T细胞中不存在谷胱甘肽，可大大提高丝氨酸代谢。丝氨酸是构成蛋白质结构的22种氨基酸之一，而氨基酸又对细胞的结构和功能很重要。以前没有研究小组研究过谷胱甘肽，自由基，丝氨酸与调节性T细胞之间的联系。Brenner教授团队描述了在基因突变小鼠中观察到的自身免疫性疾病中的代谢变化。基于此次发现，他们设计了一个营养计划，旨在纠正这些引起疾病的代谢变化。该饮食计划没有丝氨酸和甘氨酸。

有趣的是，这种精心设计的饮食计划抑制了严重的自身免疫性疾病的发生。“重要的是，我们的研究表明22种氨基酸中只减少2种就可治愈复杂的自身免疫性疾病。因此，阐明疾病的代谢分子基础有助于设计特殊饮食来纠正这些代谢异常。我们的研究可能是在代谢性疾病和自身免疫性疾病个性化治疗方向迈出的第1步。”

“谷胱甘肽，自由基和丝氨酸之间的关系可以作为调节免疫细胞活化的'开关'。更强的免疫细胞活性对癌症患者是有益的。我们对利用此次发现来增强抗肿瘤免疫反应很感兴趣。”他补充道。该研究小组发现降低调节性T细胞中谷胱甘肽水平可提高免疫细胞活化水平导致肿瘤抑制，这可能为癌症治疗开辟新的治疗途径。 LIH感染与免疫学系主任Markus Ollert教授说：“这些结果表明，调节新陈代谢具有预防自身免疫性疾病和靶向治疗癌症的巨大潜力。”

在未来，研究人员将利用这些发现来开发干预治疗的新方法。科学家已经证明，他们所描述的调节性T细胞疾病控制机制与人类息息相关。

参考文献:

Glutathione Restricts Serine Metabolism to Preserve Regulatory T Cell Function. Cell Metabolism, 2020; 31 (5): 920 DOI: 10.1016/j.cmet.2020.03.004

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