呼吸神经元回路建立需两个关键基因

纽约大学Langone医学中心的科学家揭示了呼吸神经元回路建立所需的两个关键基因。他们的这项研究作为封面文章，发表在Nature旗下Nature Neuroscience杂志十二月刊上。这一发现将有助于治疗脊髓损伤和肌萎缩侧索硬化症ALS等神经退行性疾病。肌萎缩侧索硬化症ALS会逐渐杀死控制着呼吸、移动和进食等肌肉运动的神经元。研究人员发现的两个关键基因是一类特殊神经细胞的分子代码，这类神经细胞被统称为PMC（phrenic motor column）。

“如果脊柱中PMC区域受伤，就会立刻导致呼吸停止。”领导该研究的生理学和神经科学助理教授Jeremy Dasen说，PMC神经细胞 “这可能是我们体内最重要的运动神经元”。不过迄今为止人们并不了解PMC神经元与其他神经元的区别，对PMC神经元的发育机制也所致甚少。PMC细胞将恒流电化学信号从轴突传到隔肌，控制肺部以呼吸的自然节律进行扩张和松弛。“现在我们知道PMC细胞与其他运动神经元的区别，就可以进行深入研究，寻找能够选择性增强PMC细胞活性的途径，” Dr. Dasen说。PMC神经元退化是ALS和脊髓损伤患者的主要死因。

在这项为期三年的研究中，研究人员为了区别PMC神经元向隔神经注射了反向示踪的荧光物质，随后观察脊髓中发荧光的神经元。他们构建了特殊的转基因小鼠，在小鼠运动神经元及其轴突中表达绿色荧光蛋白GFP，以此观察隔神经。经过一系列实验，研究人员不仅标注了PMC神经元的特征性基因表达模式，还解析了基因的功能。研究显示，Hoxa5和Hoxc5这两个基因是控制PMC正确发育的主要因素。Hox基因本就是动物发育过程中著名的调控因子。研究人员在小鼠胚胎的运动神经元中沉默了Hoxa5和Hoxc5，发现PMC不能形成正常组织形式，也不能与隔肌正确连接，导致新生动物无法呼吸。

“在胎儿发育后期删除这些基因，PMC神经元的数量也会下降，隔肌上无法形成足够的隔神经，” Dr. Dasen说。Dr. Dasen计划在这一发现的基础上对更广泛的呼吸回路进行研究，包括脑干中负责生成节律的神经元，这些神经元会对二氧化碳水平、压力等其他环境因子进行应答。“了解了PMC细胞之后，我们就可以顺藤摸瓜去解析更广泛的呼吸回路，尝试理清所有呼吸相关的网络，”他说。研究人员指出，了解呼吸网络的作用机制，将有助于治疗呼吸相关疾病。