靶向性抗癌药物开发利器——胞外药物偶联系统（EDCs）

　　

(胞外药物偶联系统(EDCs)由3部分构成：特异靶向病变细胞的组分、药物、偶联剂。这与抗体-药物偶联系统(ADCs)类似，但EDCs无需药物的解离，也无需细胞对药物的内化，而这正是ADCs的主要缺陷。)

　　Centrose公司正在开发一种高级版本的抗体-药物偶联系统(antibody-drug conjugates， ADCs ADC)--胞外药物偶联系统(extracellular drug conjugates，EDCs)。与ADCs类似，EDCs利用单克隆抗体将药物靶向特定类型的细胞，如那些肿瘤细胞。与ADCs不同的是，EDCs中的抗体及药物组分并不被细胞内化，相反，它们协同作用于细胞表面的蛋白。

　　该特性克服了过去一直困扰ADCs的技术限制，该公司称。对于ADCs，如果抗体的靶标也存在于正常细胞上，那么毒性就成了很大的问题。此外，在 ADC抗体结合细胞后，整个ADC复合物必须被细胞内化，随后药物在抗体酶的作用下从抗体上释放进而被激活发挥作用。这种内化过程的效率低下，而且需要利用毒性很大的药物以确保能起作用。因此，ADCs往往造成脱靶的副作用。

　　在Centrose公司的EDCs中，药物仅杀死疾病特定阶段的细胞，而且当抗体和药物靶标近在咫尺时才发挥作用。药物和抗体共同作用于靶标细胞的表面，触发胞内信号通路，导致细胞凋亡和(或)坏死。这种特异性避免了毒副作用，该公司称。EDC平台不仅可以用来开发针对癌细胞的药物，还可以用来开发其他疾病的药物。

　　CarboConnect技术

　　首席执行官及公司总裁James Prudent博士与威斯康辛大学药学院Jon Thorson博士及C. Richard Hutchinson博士一起创建了Centrose公司。他们开发了CarboConnect技术，这是种利用糖分子将抗体和药物联接在一起的技术。

　　"我们人为地在糖分子上加一些标签，通常是氨基。这些氨基糖可以在各种不同的小分子药物上合成，然后对这些药物进行活性筛选，"Prudent博士说。糖分子链接中的微妙变化能极大地改变EDC的功效。该公司称，公司的名称反映了作为连接器的糖分子在技术平台中的重要性。

　　Centrose研究人员正在筛选一些可用于EDC平台的新线索。公司第一代EDCs是围绕已获批的甾体类药物而建立，这些甾体类药物具有抗癌作用，但是毒性太大。Centrose公司的EDC技术使这些药物仅与那些疾病相关复合物中的靶标结合。然后药物特异性地作用于病变细胞，只有很少的或几乎没有副作用，该公司声称。

　　到目前为止，结合Centrose公司的单克隆抗体及连接器系统，所确定的药物线索显示出50%的成功率。通过增加抗体的数量、类型及药物组合，Prudent博士希望能发掘更多的EDCs用于临床前试验。

　　离子通道靶标

　　目前，Centrose公司已有7个EDC候选药物，同时在其流水线上还有32个经预先筛选的线索。EDCs第一类靶标为Na/K-ATPase，这是种离子通道，通常在多种癌细胞中高度呈现。然而，Centrose及其他地方的研究表明，该细胞表面蛋白的功能远非离子通道这么简单。

　　"它是种跨膜蛋白，与胞内的蛋白复合，并参与细胞的增殖和死亡。我们并不完全了解它的功能，但它似乎在多种疾病中扮演着重要角色，"Prudent博士说。

　　Na/K-ATPase一个主要目标是Src激酶。当EDC结合并改变ATPase的构象，Src酶会被激活，它反过来磷酸化蛋白质，触发细胞死亡。其他的蛋白似乎也参与了该过程，如IP3(三磷酸肌醇)和PI3Ks，它们是一类涉及癌症的胞内信号转导分子家族。

　　Centrose公司的首个候选药物，EDC1，对非小细胞肺癌(NSCLC)十分有效，该公司称。非小细胞肺癌是最具侵略性的肿瘤类型之一，占肺癌的85%，有超过一半的患者在发现时都已到了晚期，生存的希望很小。

　　EDC1与FXYD5(也被称为dysadherin)形成复合物，它是一种能被Na/K-ATPase识别的亚基，在晚期转移性癌细胞中呈高水平表达，被认为是评估不良预后的唯一诊断指标。

　　第二个候选药物是EDC2，它与CD147形成复合物，这是一种在癌细胞表面呈高水平表达的蛋白。EDC2显示出对几种类型癌症的强大功效。迄今发现的其他EDCs对多种特定疾病复合物具有选择性。"我们通常将抗体应用于一些重大疾病，主要是肿瘤，"Prudent博士说。

　　Centrose正在制备一组EDCs，并授权制药公司进行进一步的测试。筹得的资金将用于开发、测试及推动其他EDCs进入市场。

　　"我们正在与多个制药公司就我们优势项目及核心技术的使用进行洽谈，"Prudent博士说。对于那些因缺乏特异性或疗效欠佳而被搁置的药物，EDC系统将成为其复兴的出路