呱氨托美丁片及原料(已获得临床批件)

注册类别：3.1类  片、原料

项目进展：已获得临床研究批件。

        通用名：呱氨托美丁

        化学名：2-甲氧苯基-1-甲基-5-对甲基苯甲酰基吡咯-2-乙酰氨基乙酸酯

        英文名：Amtolmetin Guacyl

        结构式：

        分子量：420.45

        分子式：C₂₄H₂₄N₂O₅

        呱氨托美丁是意大利希格玛托（Sigma-Tuo）和梅多生（Medosan）公司应用组合化学技术开发的非甾体抗炎药。

呱氨托美丁（Amtolmetin Guacyl）是意大利希格玛托（Sigma-Tau）和梅多生（Medosan）公司应用组合化学技术开发的非甾体抗炎药（NSAIDs），用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病和手术后疼痛。该产品最早于1994年在意大利上市，商品名分别为Eufans（Sigma-Tau，薄膜衣片和胶囊剂）和Atromed（Medosan，普通片）。

        呱氨托美丁为托美丁的前药，也是通过抑制 COX的合成发挥抗炎、镇痛、解热作用，其药理活性与托美丁大致相同，但其致胃肠道溃疡特性不仅显著低于其他NSAID，而且还具有胃粘膜保护作用，肾脏耐受性也很好。

        Ezio T等证实，呱氨托美丁的胃粘膜保护作用与分子中引入的愈创木酚基团有关。愈创木酚基团(邻甲氧基苯氧基)，又称香草样基团(vanillic  moiety，由于与香兰素结构相近而得名)，与辣椒素分子的部分结构相似，能作用于辣椒素敏感感觉神经原表面的辣椒素受体。辣椒素敏感感觉神经广泛分布于胃肠道粘膜，在胃肠道的运动调节、胃酸分泌、血流量和维持粘膜的完整性方面，发挥着重要作用。呱氨托美丁进入体内以后，便激活了传入感觉神经原的辣椒素受体，感觉神经原在胃肠粘膜局部释放P物质、速激肽、降钙素基因相关肽(CGRP)和血管活性肠多肽(VIP)等神经递质，从而抑制胃酸分泌，增加胃粘膜血流量和碳酸氢盐的分泌, 起到胃粘膜保护作用。更深入的研究表明, CGRP是呱氨托美丁胃保护作用涉及的主要神经肽,它通过释放一氧化氮直接或间接途径发挥作用。

        正常饮水大鼠和连续8天饲喂呱氨托美丁或双氯芬酸的大鼠排尿量对比试验显示，服用呱氨托美丁的动物尿量增加，服用双氯芬酸的动物尿量减少，说明呱氨托美丁具有扩张肾脏血管，增大肾小球滤过率，保护肾脏的作用。至于其作用机制，Anzalone,S.等(EP 1024807)证实，CGRP能扩张肾毛细血管，从而反转由于前列腺素抑制引起的不良反应，从而减少与非甾体抗炎药相关的血管狭窄导致的肾损伤。也有人推测与呱氨托美丁的代谢产物甘氨酸有关。

        临床研究表明，呱氨托美丁具有显著的抗炎、镇痛活性，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病和手术后疼痛疗效显著，胃肠道不良反应和肾毒性都较少。再加上呱氨托美丁一日只需口服给药一次，特别适用于老年患者长期服用。

        150名活动期RA患者的临床用药观察结果显示，呱氨托美丁与对照药物布洛芬、吲哚美辛、吡咯昔康和托美丁相比，具有更快、更明显的抗炎活性。

        在OA病症的观察治疗中，呱氨托美丁与双氯芬酸、氟比洛尔、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘普生、和托美丁相比，具有起效快和疗效高的优点，统计学差异显著；与吡罗昔康相比，二者疗效相当，但呱氨托美丁副作用更轻微，耐受性更好。

治疗关节外风湿病，呱氨托美丁与双氯芬酸、萘普生和丙酸哌嗪差异不显著。呱氨托美丁用于手术后疼痛，镇痛效果显著；治疗创伤后关节痛，与双氯芬酸起效时间和达峰时间一致，但药物维持时间更长(6小时和3小时)。

        国外长期的临床应用表明，呱氨托美丁安全有效。目前我国还没有呱氨托美丁的生产和销售，因此，开发呱氨托美丁可以填补国内空白，满足国民的用药需求。

        Eufans说明书记载，呱氨托美丁片的用法用量为，每日一次，每次0.6g。鉴于国外上市制剂规格较大（均为0.6g/片(或粒)）、患者吞服困难，为此开发了规格为200mg的呱氨托美丁薄膜衣片，以提高患者的顺应性。