非布索坦及片剂(临床前研究)

【通用名】非布索坦

【英文名】Febuxostat

【分子式】C₁₆H₁₆N₂O₃S

【CAS】144060-53-7

【分子量】316.38

【注册分类】化药3.1类

【规格】40 mg

        制备专利us5614520

        晶型专利cn1275126，cn1970547

【品种简介】

        Febuxostat为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），该药物为日本帝人株式会社（Teijin）于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；欧盟于2008年5月份批准其上市。

        痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。

        40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但是别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。

        Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而Febuxosta在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且Febuxosta对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，febuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，Febuxostat和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。

        Febuxostat口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。

        一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床研究评价了febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低,按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%,而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。
        一项Ⅲ期临床试验平行比较了本品(80和120mg/d)和别嘌醇(300mg/d)的疗效。对760名病人进行的为期1年的研究显示,与别嘌醇组相比,本品组中有更多的病人达到主要试验疗效指标－最后3个月均测得sUA浓度低于60mg/L(所有受试者均为痛风病人,且试验前sUA浓度均在80mg/L以上)；在治疗52周后,本品未能显著减少痛风石面积(痛风石是痛风特有的尿酸盐结晶的聚集体),但在试验早期的高剂量组,该作用较明显；各治疗组中,sUA浓度达标(<60mg/L)的病人较少再突发痛风，且其痛风石面积有更明显的减少；各治疗组的不良反应及其发生率相似,本品80和120mg剂量组及别嘌醇组的不良反应发生率分别为80%、75%和85%,不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状。

【市场情况】

        据统计，我国痛风患者约有1200万人，有资料显示我国20岁以上的人群约2．4％～5．7％存在血尿酸过高的情况。随着生活水平的进一步提高，这一数字应该会进一步增加，抗痛风药物市场发展前景良好。

        从全国药品销售统计数据看（见下表），抗痛风药（此处统计中不包括非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物）在全国药品类商业销售总额中所占分额仅有0.1%左右，但是，从该类药物的商业销售额来看，近3年来均保持着小而稳的增长，2004年根据其统计数据测算，其销售额达到1.7亿元，对于一个仅有少数几个品种的治疗小类来说已属不易。基于痛风发病率的上升、市场需求可能被进一步挖掘，且其在全国药品类商业销售和治疗大类中均保持较为稳定的分额，估计抗痛风药市场仍降保持低速稳定的增长。

        从上表中可以看出，在这5个抗痛风药品种中，紧跟市场大流增长的只有苯溴马隆一个品种，与2001年相比，2004年苯溴马隆的医药购药金额增长了1.74倍，年平均增长率近40%，增速超过了抗痛风药医院市场的增速。因此，相对于其它抗痛风药，苯溴马隆在抗痛风药购药总金额中的比重逐年上升，其占比已经由2001年的48.77%上升至2004年的74.16%。至此，在抗痛风药医院用药中，已经形成了苯溴马隆“一支独秀”的情形，其它品种表现得非常疲弱，市场分额均逐年下跌。在这一市场上，品种的“老龄化”已然显现。

        由于苯溴马隆占据了抗通风药医院市场70%以上的分额，其生产厂商也就成了这一市场上的主导者。苯溴马隆的主要生长厂商之一——昆山龙灯瑞迪制药有限公司就占据了抗痛风药医院市场45.39%的分额，居该市场首位。而居这一市场第二位的德国赫曼大药厂，也是以苯溴马隆占据了该市场25.66%的分额。

        从这点可以看出，抗痛风药的市场利润还是有的，关键在于品种的好坏和市场运作。