多尼培南原料及粉针(基本完成临床前研究)

【品名】多尼培南

【英文名】Doripenem，S-4661

【日 文 名】ドリペネム

【商 品 名】フィニバックス

【化学结构式】

【规格】250mg/支，500mg/支粉针（静脉注射）

【类别】化学药品3.1类

【适应症】广谱抗生素，抗细菌感染

【产品简介】

        多尼培南（Doripenem，S-4661）为日本盐也义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。目前本品在日本已完成Ⅲ期临床研究，已于2005年7月25日在日本取得药品生产许可。2003年5月，盐也义公司与Peninsula Pharmaceuticals Inc公司达成协议，Peninsula Pharmaceuticals Inc公司获得本品在北美的市场开发权利。本品已经获得美国

        FDA的快速审批待遇，用于治疗医院获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎（VAP）。

        2007年10月15日，美国FDA批准了强生公司的多尼培南 (doripenem，Doribax) 注射剂用于治疗复杂性腹内感染与复杂性尿道感染如肾盂肾炎，规格为500mg。本品对广范的革兰阳性菌与革兰阴性菌都有抗菌作用，包括能引起严重感染的假单胞菌属。

        强生公司从日本盐野义公司获得了该药的开发上市权，多尼培南已于2005年9月在日本上市，商品名为Finibax。

【药理作用特点】

        多尼培南的抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs）结合抑制细菌细胞壁合成。本品与S. aureus、 E. coli、 P. aeruginosa 及其他敏感菌PBPs具有极高的亲和力。多尼培南对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。多尼培南对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。

        多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性。总体上多尼培南的抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及ertapenem相当。但多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。体外研究显示：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以及Moraxella catarrhalis菌科细菌具有很高的活性，MIC90值为0.032~0.5mg/ml；对伊米培南耐药Pseudomonas aeruginosa菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为8mg/ml，强于meropenem, biapenem, cefpirome, and ceftazidime；多尼培南对ceftazidime-, ciprofloxacin-, and gentamicin耐药菌也有很好的抗菌效果。多尼培南对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分别为0.25和1mg/ml，对这些细菌子宫感染的大鼠具有良好的治疗作用，提示多尼培南应用于临床妇科及产科的前景。

        多尼培南对来自人、犬、猪、豚鼠、大鼠、小鼠以及兔的DHP-1均稳定，动物模型研究显示，小鼠皮下注射多尼培南后可以达到很高的血药水平，对革兰氏阳性以及革兰氏阴性细菌（包括耐药细菌）感染小鼠模型有很好的保护作用。

多尼培南临床研究显示：本品在人体内稳定，不受人DHP-1酶影响，静脉注射125mg的半衰期（t1/2）为0.85h，主要经尿液排除，24h尿中药物回收率为75%，其药代动力学特点与美罗培南相似，不受多剂量给药影响。 250mg~1000mg，每天给药一次、两次或三次，对复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染的有效率为93.8%~95.2，细菌清除率为87.5%~98.2%，显示本品良好的抗菌作用。

【市场前景】

        随着抗生素在临床上的大量应用，细菌的耐药现象日趋严重。克服细菌耐药可从以下三个方面着手：1、合理使用抗生素，尽量避免抗生素滥用；2、开发新的抗生素；3、寻找细菌水解抗生素酶的抑制剂。在新抗生素的研发中，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南(Imipenem,IPM)、美罗培南(Meropenem)、帕尼培南(Panipenem)以及拜埃培南等。但随着碳青霉烯类抗生素的应用增多，其细菌耐药的情况也随之产生，特别是在日本情况日趋严重；并且由于第一代碳青霉烯药物在体内易被DHP-1水解，因此需要与DHP-1抑制剂联合使用才能有效发挥作用。药物作用机理研究表明碳青霉烯类药物通过与PBPs结合发挥抗菌作用。因此寻找新的、具有高PBPs亲和力以及DHP-1抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。而多尼培南正好具有PBPSs亲和力强、抗菌活性高、对DHP-1稳定的特点，因此推测多尼培南具有良好的临床应用价值和市场前景。

        据估计，全球医院抗生素市场每年超过80亿美元，而全球每年碳青酶烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青酶烯类药物在抗菌药物市场中的份额还在不断增加。根据市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求，到2006年，碳青酶烯类药物的市场将增加50%。因此碳青酶烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。