巧妙利用CO2的绿色化学和治疗老年痴呆症的药物

在美国化学与工程杂志上看到两个关于CO2实验的新闻。【1】 本文第一部分主要是编译这个新闻报道的部分内容，附加上一点点个人对普通化学的认识。

这两个实验看上去确实是非常的巧妙，利用CO2溶解于水之后的弱酸性，便可以巧妙地调控溶剂的亲水性和疏水性。这种最新的有用的实验应该是非常好的化学教学材料，化学老师们一定不要错过。

第一个实验中，【2】 N,N,N'-tributyl pentamidine 【R-C(NR2)=NR, R=丁基， 这里简写为TBPA】 是一种有机溶剂，它和己烷一样不溶解于水，都可以用来提炼豆油（不溶于水）。不过，和纯粹的碳氢化合物己烷（C6H14）不 同，amidine 类(脒， http://baike.baidu.com/view/880678.htm） 有机物具有一定的碱性，含有孤对电子的那个氮原子在酸溶液中容易质子化。在体系中加入二氧化碳与水，就是碳酸了，碳酸电离出来的质子就会和脒基上的氮原子 结合，这样就形成了盐溶液了，整个体系就可以溶解于水中；要是把二氧化碳去掉，原有的酸碱平衡被打破了，TBPA又成了中性的有机分子，由于不溶于水，就 可以分离出来，继续利用，有点象是化学反应中的催化剂。

也就是说，整个过程之后，豆油，TBPA和水三者都分开了。TBPA替代了己烷也免去蒸馏的过程，确实是够“绿色”的。

第二个实验的原理很相似。【3】为了把溶解于水的有机物分开，传统的方法是加入大量的盐（NaCl）较低有机物的溶解度。而现在报道的方法是在有机 物和水的溶液中加入中性的diamine 【R2N-(CH2)4-NR2】,  然后加入二氧化碳，同上，酸碱（碳酸和有机胺）反应产生了盐溶液，有机物（上面图示的是4-氢呋喃）的溶解度降低，就可以先分离出去。

在写完上面那些内容之后，忽然想起了近年热传的一系列具有治疗老年痴呆症潜力的分子含有的官能团(药 物研发中称那个最重要的官能团为“WAR-HEAR")，它和上面提起的脒分子很象。那些分子在实验中被发现有很高的生物活性，能够抑制一种叫做 BACE1的蛋白酶的活性. http://en.wikipedia.org/wiki/BACE 现有假说和一些动物实验结果认为，如果抑制了BACE1的活性，就可能在临床上治疗老年痴呆症 。【4】 

下面图示为一个最近发表的小分子药物专利 http://www.freepatentsonline.com/7452885.pdf 

及有关的晶体结构  http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=3INF

那个结构非常有趣，它显示小分子和蛋白酶的关键作用就是2个带一点正电荷的氮原子和2个带负电的天冬氨酸残基（ASP)上的CO2^- 之 间形成的氢键。弱酸和弱碱形成稳定的盐桥，【这一点在本质上和前面的实验利用CO2的性质分离不同溶解度的物质是相同的】从而抑制着BACE1水解APP 蛋白产生多肽beta-amolid,  而过多的beta-amolid在大脑内可能集聚而致病。不过，这类小分子药物先导化合物距离成为病人能用的药物还有漫长的道路要走。

 参考资料：

【1】http://pubs.acs.org/cen/news/88/i11/8811news4.html 

【2】 http://www.rsc.org/publishing/journals/GC/article.asp?doi=b926885e (Green Chem, DOI：10.1039/b926885e) "A solvent having switchable hydrophilicity"

【3】http://www3.interscience.wiley.com/journal/123300974/abstract?CRETRY=1&SRETRY=0 (ChemSusChem, DOI: 10.1002/cssc.201000001)  "Switchable Water: Aqueous Solutions of Switchable Ionic Strength"

【4】http://www.alz.org/alzheimers_disease_what_is_alzheimers.asp