[转] 做质量标准的来看看哦

有关物质检查是控制药品质量的重要指标，目的是检查药品中所含的杂质是否符合安全性的要求，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。如何检测有关物质呢？丁香园网友对此展开了讨论……

网友[zjjnet210903] ：

    想和大伙交流一下，申报西药复方制剂的有关物质如果用自身对照法（HPLC）大家一般是怎么控制的，比如是单个成分分别控制（比如不超过1%），还是控制所有成分的总有关物质不超过1%，如果单个成分分别控制，操作起来好象有点困难，因为要分别把出现的每一个杂质都归属于哪一成分产生的；如果控制总有关物质，那对照溶液的峰面积怎么计算呢，可以是对照溶液中几个成分的主峰面积之和吗？（含量测定时几个成分可以同时测定），大家如果有类似情况经验，请赐教。有一种说法是以对照溶液中的相对不稳定成分的峰面积作为对照溶液的峰面积，但如果这个不稳定成分在处方中量很少，就比较麻烦。想听听大家的经验。

网友[kunben]：

    这个问题我刚刚遇到。你应该是在同一个HPLC中检测多个组分，首先应该看该制剂的各组分的规格区别，如果都量都差不多，我想控制所有成分的总有关物质好，自身对照把所有峰加和计算。

    如果这个不稳定成分在处方中量很少，但还能配制到有效测定有关物质浓度吗？多数的复方制剂有关物质检查时，选择浓度往往容易顾此失彼，如果该组分足够小，若把它配浓了其他组分又太大（可能会有干扰产生），干脆忽略他，原因就是量很小。

    另外对于申报资料中复方制剂的有关物质检查我还有一个可能不太正确的看法，现在国家对资料中的有关物质检查较重视，但我觉得审评员往往对此过于形式，其实你的申报资料中只要做了有关物质检查（肯定你的结论是所选方法能有效检测本品的有关物质），审评90%能通过。如果你压根就没研究，那就行不通了。

网友[lanhai ]：

    一般新药的有关物质（非特异性的）可以用自身对照法，但如果有特异性的杂质，如阿司匹林中的水杨酸等，则应进行特异性杂质考察，前提是有这种杂质的对照品，并且是必然有的。自己作的时候，可以认为大于1%的杂质要求定性定量的分析，若总量和单个杂质都比较小且为非特异性的，可以不必定量。

网友[kunben ]：

    说到有关物质检查，我还想查一个非复方的话题。现在很多国家标准的注射液没有规定有关物质检查项，对于一些特殊品种，你们说一定得扣出有关物质来吗，如现在很火爆的“二乙酰氨乙酸乙二胺注射液”（据说水针和注射用报了50家之多），这种成分无紫外吸收，液相测不了，薄层的实际意义极小。怎么办？如果不研究的话会被打会补充意见，但是现在老板们都要求短小精快，我们这些“科学家”咋办？

网友[蓝精灵]：

    原料药中有关物质的限量，如分离出有几个杂质峰（或点）可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。

    制剂在工艺过程与贮藏过程均应对有关物质进行考察。在有关物质的含义与检测方法均与原料药项下相同外，还应考察制剂过程有关物质的增加情况。在经过制剂加工工艺如果有关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定。如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。但有的原料药本身不够稳定，制剂过程虽无明显增加有关物质，但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质就非常必要，如盐酸雷尼替丁及其制剂中有关物质的检查。

    制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰，并应设法排除干扰。

    关于HPLC主成分自身对照法检查有关物质时检测波长确定的讨论（审评二部 张玉琥）

    有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，目的是检查药品中所含的上述杂质是否符合安全性的要求，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。

    有关物质检查常用的方法之一是HPLC主成分自身对照法（紫外检测器），即将HPLC色谱图中杂质峰面积与主成分自身对照液峰面积进行比较，以确定杂质限度是否合格。采用此方法时确定的检测波长是否合理直接影响到方法的可行性，因此检测波长的选择是方法学研究的重要内容。

    在审评中发现一些申报单位在采用HPLC主成分自身对照法检查有关物质时直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量，影响了对品种质量可控性及稳定性的评价。

在有关物质检测波长确定方面，申报资料中比较常见的做法有：

    1.直接将主药的最大吸收波长选作检测波长。

    2.简单地套用含量测定的色谱条件。在HPLC法进行含量测定时，为提高方法的灵敏度，降低干扰，往往选用主成分的最大吸收波长作为检测波长。若套用含量测定的色谱条件，实际仍是以主药的最大吸收波长作为有关物质检测波长。

    3.以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。

采用HPLC主成分自身对照法检查有关物质，其前提之一是需检查的杂质与主成分在确定的检测波长下应有相近的紫外吸收（响应值接近），选择检测波长时需对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行扫描的方法考察，未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器考察其紫外吸收情况，根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长，可考虑选择在不同波长下分别测定，也可考虑采用加校正因子的主成分自身对照法。只有经试验研究确认主成分的最大吸收波长符合有关物质检查对测定波长的要求时，为方便操作，可选作有关物质的检测波长，以与含量测定的色谱条件一致。

    另外，HPLC主成分自身对照法检查有关物质比较适用于对微量杂质总量的控制，也可用于单个杂质的限度（一般不超过0.5%）控制。对于具有明确归属的已知杂质，建议采用杂质对照品法进行检查。对于有毒有害杂质，更应采用质对照品法单独测定，并制定严格的限度。

网友[soumall ]：

    如果有一个药是左旋的，除了做有关物质外，右旋体是否还要做，那样做起来是不是比较麻烦？有没有比较简单快捷的方法，比如一次性检测！

网友[kunben]：

    对于具有光学性质的药品，CDE的重点审评之一就是审核您的异构体检查是否完善。如果本身这个终产品就是拆分的，那么必须从头到尾考察（质量、稳定性），最典型的例子：左氧氟沙星（目前有盐酸盐和乳酸盐两种）。

    如果您是在合成工艺中的某一步的中间体用到拆分后，和该中间体具有手性中心，那么您必须提供该中间体的质控标准，如果是有化工厂购得，可向其索要质控标准。

网友[diabloa ]：

    要是中西药物复方制剂怎么样检测其中西药的有关物质呢？里面有中药成分的干扰，杂质很多。

网友[星语心愿]：

     当然，如果用HPLC法测定有关物质，那么就用所有杂质峰总面积之和，与西药主成分色谱峰和杂质峰总面积之和比较，即为杂质含量。当然要去除其它中药成分的峰面积不算。最好要去除中药成分的干扰。有的中西药物复方制剂可以考虑不定，通过控制原料质量，来控制中西药物复方制剂质量。但要说眀理由。

网友[tesshu wrote]：

    我现在有个问题向各位高手请教：我做的是一个抗生素复方制剂（1：1），含量测定的方法为梯度洗脱。药典均未收载该复方制剂。其中BP上这两种成分的有关物质都有规定，HPLC方法，条件相差很多。现在药审中心要求补充 有关物质的方法。我该如何进行？是否仍用含量测定的方法？还是分别采用各自的有关物质的方法分别确定？尚不清楚采用一种方法的时候，另一种成份的有关物质是否会出峰干扰测定？

网友[kunben ]：

    如果可以在一个条件下出两个峰是可以的，分别单独考察两个原料药的破坏试验，证明在另一峰位无降解杂质，对另一主成分无干扰。如果一个条件搞不定，只能做单独的了。不管采取那种方法，都要着重考虑两成分的互相干扰。