跟着徐博谈疾病 | 糖尿病现状&研究进展报告

迈维代谢

2021.6.24

武汉迈特维尔生物科技有限公司

糖尿病概述
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糖尿病是一种由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，导致胰岛素不敏感、胰岛素缺乏和生物学功能受损。由于该病的高流行率以及相关的残疾和死亡率，它已成为世界范围内一个严重的健康问题。据估计，中国有1.139亿成年人糖尿病患者，占全球糖尿病患者的24%。近30多年来，随着经济的发展和人们生活方式的改变，人们更多高脂高糖的饮食以及运动量的减少，导致了更多的人超重，我国糖尿病患病率逐年显著增加。流行病学资料显示，我国成人糖尿病患病率由1980年的0.67%上升到2018年的12.8%。其中，男性、低教育水平和低家庭收入人群、超重和肥胖人群以及有糖尿病家族史的人群中，总糖尿病和糖尿病前期的患病率较高。在糖尿病患者被发现的地区差异，北方的患病率最高，反映了省级总糖尿病和糖尿病前期患病率的地理差异。

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中国大陆各省糖尿病（A）和糖尿病前期（B）流行情况的地形图

糖尿病的分型和机制
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采用WHO（1999年）的糖尿病病因学分型体系，根据病因学证据将糖尿病分为4种类型，即1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。T1DM、T2DM 和妊娠期糖尿病是临床常见类型。以2型糖尿病（T2DM）为主，1型糖尿病（T1DM）和其他类型糖尿病少见，其中男性高于女性。T1DM 病因和发病机制尚未完全明了，其显著的病理学和病理生理学特征是胰岛β细胞数量显著减少乃至消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失。T2DM的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少。特殊类型糖尿病是病因学相对明确的糖尿病。随着对糖尿病发病机制研究的深入，特殊类型糖尿病的种类会逐渐增加。

Ⅱ型糖尿病的筛查
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根据2020版中国2型糖尿病防治指南指出，半数以上的2型糖尿病（T2DM）患者在疾病的早期无明显临床表现，糖尿病筛查可使这些患者得以早期发现、早期治疗，有助于提高糖尿病及其并发症的防治效率。筛查对象为糖尿病高危人群，成年高危人群包括：（1）有糖尿病前期史；（2）年龄≥40 岁；（3）体重指数（BMI）≥24 kg/m2和（或）中心型肥胖（男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm）；（4）一级亲属有糖尿病史；（5）缺乏体力活动者；（6）有巨大儿分娩史或有妊娠期糖尿病病史的女性；（7）有多囊卵巢综合征病史的女性；（8）有黑棘皮病者；（9）有高血压史，或正在接受降压治疗者；（10）高密度脂蛋白胆固醇<0.90 mmol/L 和（或）甘油三酯>2.22 mmol/L，或正在接受调脂药治疗者；（11）有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）史；（12）有类固醇类药物使用史；（13）长期接受抗精神病药物或抗抑郁症药物治疗；（14）中国糖尿病风险评分总分≥25 分。儿童和青少年高危人群包括：BMI≥相应年龄、性别的第85百分位数，且合并以下3项危险因素中至少1 项，即母亲妊娠时有糖尿病（包括妊娠期糖尿病）；一级亲属或二级亲属有糖尿病史；存在与胰岛素抵抗相关的临床状态（如黑棘皮病、多囊卵巢综合征、高血压、血脂异常）。筛查方法为两点法，即空腹血糖+75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖。筛查结果正常者建议每3年筛查一次；筛查结果为糖尿病前期者，建议每年筛查一次。

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中国糖尿病风险评分表

空腹血浆葡萄糖、75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后的2 h血浆葡萄糖值或HbA1c可单独用于流行病学调查或人群筛查。我国的流行病学资料显示，仅查空腹血糖，糖尿病的漏诊率较高，理想的检查是同时检测空腹血糖、OGTT后的2 h血糖及HbA1c。

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糖代谢状态分类表（WTO 1999年）

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糖尿病的诊断标准

糖尿病的并发症

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4.1 糖尿病急性并发症

（1）糖尿病酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于胰岛素不足和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪和蛋白质代谢严重紊乱综合征，临床以高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要特征。1型糖尿病（T1DM）有发生DKA 的倾向；2型糖尿病（T2DM）亦可发生DKA。DKA的发生常有诱因，包括急性感染、胰岛素不适当减量或突然中断治疗、饮食不当、胃肠疾病、脑卒中、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩、精神刺激等。

（2）高渗性高血糖状态

高渗性高血糖状态（HHS）是糖尿病的严重急性并发症之一，临床以严重高血糖而无明显 DKA、血浆渗透压显著升高、脱水和意识障碍为特征。HHS起病隐匿，一般从开始发病到出现意识障碍需要 1~2周，偶尔急性起病，约30%~40%无糖尿病病史。

（3）糖尿病乳酸性酸中毒

主要是体内无氧酵解的糖代谢产物乳酸大量堆积，导致高乳酸血症，进一步出现血pH降低，即为乳酸性酸中毒。

4.2 糖尿病慢性并发症

（1）心血管疾病

糖尿病患者的心血管疾病主要包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭，其中ASCVD包括冠心病、脑血管疾病和周围血管疾病，糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病患者常常合并高血压、血脂紊乱等心血管疾病的重要危险因素，糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2~4倍。对多重危险因素的综合干预可显著改善糖尿病患者心血管疾病的发生和死亡风险。糖尿病患者的心力衰竭住院风险增加2倍，糖尿病患者可以出现射血分数保留的心力衰竭和射血分数下降的心力衰竭。高血压和ASCVD常与两种不同类型的心力衰竭共存，既往有心肌梗死更易发生射血分数下降的心力衰竭。目前，我国T2DM患者的心血管危险因素发生率高，但控制率较低。在T2DM患者中，血糖、血压和血脂控制综合达标率仅为5.6%。临床上应更积极地筛查和治疗心血管疾病危险因素。

（2）糖尿病肾病

慢性肾脏病（CKD）包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的CKD，病变可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质等）。我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾病的主要原因。肾功能减退和患者全因死亡风险增加显著相关，糖尿病肾病诊断主要依赖于尿白蛋白和估算的肾小球滤过率（eGFR）测定，以降糖和降压为基础的综合治疗、规律随访和适时转诊可改善糖尿病肾病患者的预后。

（3）糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变（DR）是常见的糖尿病慢性并发症，也是成人失明的主要原因。尤其是增殖期 DR（PDR），是糖尿病特有的并发症，罕见于其他疾病。DR的主要危险因素包括糖尿病病程、高血糖、高血压和血脂紊乱。T2DM患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，这些眼病包括白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等。

（4）糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症。T2DM 患者神经病变的发生发展与糖尿病病程、血糖控制状况、肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症等因素相关，病程10年以上者易出现明显的神经病变临床表现。

（5）糖尿病下肢动脉病变

下肢动脉病变是外周动脉疾病的一个组成成分，表现为下肢动脉的狭窄或闭塞。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉。其主要病因是动脉粥样硬化，但动脉炎和栓塞等也可导致下肢动脉病变，因此，糖尿病患者下肢动脉病变通常是指下肢动脉粥样硬化性病变（LEAD）。LEAD的患病率随年龄的增大而增加，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，发生LEAD的危险性增加2倍。

糖尿病代谢组研究现状

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01 糖尿病和氨基酸代谢

近年来的研究中发现，糖尿病的发展和氨基酸代谢密切相关，其中包括支链氨基酸、芳香族氨基酸和酪氨酸等。支链氨基酸，是蛋白质中的三种常见氨基酸，即亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸的统称支链氨基酸(BCAA)。在肥胖和胰岛素抵抗的人群中，BCAA和相关代谢物的水平显著上升，一种途径是通过增加蛋白质消耗，因为BCAA和芳香族氨基酸都是必需的(不是在哺乳动物组织中从头合成的)。另一种原因可能是编码关键BCAA分解代谢酶或控制蛋白质合成和周转的蛋白质的基因表达的遗传变异。第三种可能性是肠道微生物群，因为许多细菌物种能够从头合成BCAA，并可能导致宿主循环BCAA的改变。在脂肪组织中，BCAA分解代谢受损可能会减少进入脂肪生成的底物通量。所有这些因素都可能导致胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病的代谢障碍。

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脂质与BCAA在肥胖相关胰岛素抵抗发展中的潜在交互作用原理模型

另外，其他氨基酸如芳香族氨基酸、甘氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸等也和前期糖尿病和2型糖尿病风险相关。对异亮氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸组合的汇总分析结果显示，2型糖尿病的风险增加43%。另外，在肥胖和胰岛素抵抗的个体中发现循环芳族氨基酸、苯丙氨酸和色氨酸的升高。

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前瞻性研究中每种氨基酸的SD差异与2型糖尿病风险相关的汇总

02 糖尿病和脂质代谢

饱和脂肪酸(SFAs)对动物和细胞培养中的胰岛素敏感性有害，SFAs通过激活促炎信号通路和提供底物来合成潜在的有害脂质，如DAG和神经酰胺，从而削弱胰岛素信号传导。与SFAs相比，多不饱和脂肪酸(PUFAs)，特别是必需的长链omega-3 PUFAs二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)具有抗炎作用，并在动物研究中与改善胰岛素敏感性有关。鞘脂类可作为细胞膜的结构成分和信号分子。神经酰胺含有长链氨基醇鞘氨醇和一种脂肪酸，是研究得最多的与胰岛素抵抗有关的鞘脂类。尽管神经酰胺水平升高通常与胰岛素抵抗有关，但并非所有神经酰胺种类在代谢上都是有害的，神经酰胺中脂肪酸的链长和饱和影响其生物学功能。胰岛素抵抗可能导致神经酰胺水平升高，引起炎症，降低脂联素水平和增加神经酰胺前体的可用性，升高的神经酰胺反过来可能进一步损害胰岛素敏感性。肥胖和T2DM中脂肪脂解增加，增加甘油和脂肪酸的释放。另外，脂类作为代谢底物也可以通过调节肝葡萄糖的产生来调节胰岛素敏感性。脂解释放的甘油可以作为肝糖异生的直接底物。脂解释放的脂肪酸被运送到肝脏并代谢成乙酰CoA，乙酰CoA增强丙酮酸羧化酶的活性，推动丙酮酸进入糖异生途径。因此，脂类作为代谢底物，可能通过调节肌肉胰岛素信号和肝脏糖异生来影响葡萄糖稳态。

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脂质代谢的改变与胰岛素抵抗关系图

03 代谢组和微生物组

胃肠道中的常驻微生物统称为肠道微生物群。肠道微生物中拟杆菌门和厚壁菌门是最主要的两大门类，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。这些门在宿主代谢和生理调节中至关重要。肠道微生物衍生代谢物、肠道微生物群和宿主免疫系统之间的众多相互作用通过各种信号通路进行通信。

醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐占短链脂肪酸(SCFAs)的90%，这些短链脂肪酸是膳食复合碳水化合物(如纤维)的发酵产物，由肠道微生物群释放。SCFAs在2型糖尿病患者中发挥重要作用，SCFAs的产生可能影响肥胖和2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和能量代谢。SCFAs激活肠道糖异生，糖异生具有系统性胰岛素增敏作用，通过门脉周围神经系统促进饱腹感和增加能量消耗。短链脂肪酸促进胰高血糖素样肽(GLP)-1的分泌，GLP -1是一种重要的肠促肠激素，GLP-1阻碍胰高血糖素的分泌，阻碍肝内糖异生，改善胰岛素敏感性，增强中枢饱腹感，从而导致体重减轻。研究发现，2型糖尿病患者体内参与SCFAs产生的细菌数量明显较低。

在人的肝脏中，胆酸和鹅去氧胆酸是由胆固醇产生的主要胆汁酸。肠道微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。胆汁酸作为信号分子和细胞受体配体参与葡萄糖代谢。脂肪组织的葡萄糖清除率和胰岛素敏感性也有所提高。由于外源性抗原吸收增加，肠道通透性增加可能导致胰腺β细胞损伤。

2型糖尿病与产生丁酸盐的微生物丰度降低和乳酸杆菌的丰度增加有关。男性2型糖尿病受试者与非糖尿病健康受试者相比，有明显更少的厚壁菌门，包括梭状芽胞杆菌。拟杆菌门与厚壁菌门的比值与血糖呈正相关。此外，2型糖尿病患者的变形菌比对照组更丰富。综上所述，肠道菌群代谢的紊乱和2型糖尿病的发病密切相关。

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糖尿病发病机制的影响因素

研究案例
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● 期刊：Nature

● 影响因子：42.7

●发表时间：2016.07

研究背景

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。越来越多的证据表明肠道微生物群与人类健康代谢之间存在联系，而胰岛素抵抗相关血清代谢组的来源在很大程度上还不明确，这里探讨了胰岛素抵抗和肠道微生物组之间的关系。

技术路线

研究人群包括对277名非糖尿病个体和75位2型糖尿病患者，分析胰岛素的作用，并检测了血液代谢物和肠道菌群。另外，使用高脂小鼠模型进行菌群的功能性验证。

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整合人类表型、血清代谢组、肠道微生物组数据和小鼠喂养的工作流程图

研究结果

1. 胰岛素抵抗/敏感表型和代谢物的关系

从非靶代谢组学结果中，鉴定了94种极性代谢物和289种脂质分子，根据Co-abundance clustering 将这些代谢物分为74个代谢群，在这74个代谢群中，19个代谢群与胰岛素抵抗和敏感两种表型相关联。在这些相关性研究的结果中，关联的大部分在2型糖尿病患者中得到证实。

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表型组、肠道微生物组和血清代谢组关联图

2. 肠道菌群和胰岛素抵抗的关系

研究发现血液中支链氨基酸(BCAA)水平升高与肠道菌群组成与功能的一些特异性改变相关。在567种肠道菌功能块中确定了41种与胰岛素抵抗及代谢综合征表型相关，其中在肠道菌生物合成BCAA的菌群主要为普氏菌(Prevotella copri)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)。另外，研究人员在3周的时间内喂给小鼠普氏菌，证明了普氏菌可诱导胰岛素抵抗，引起BCAA水平增高和葡萄糖耐受不良。

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肠道菌群与BCAA生物合成和胰岛素抵抗关系在小鼠实验中的验证图

研究结论

胰岛素抵抗是发生2型糖尿病的先兆，胰岛素抵抗以个体血清代谢组增加BCAAs水平为特征。本研究通过整合肠道菌群、血清代谢组学与胰岛素抵抗及代谢表型等多组学数据分析，发现人类肠道微生物的失调影响血清代谢物和导致胰岛素抵抗，Prevotella copri和Bacteroides vulgatus被确定为驱动BCAA生物合成和胰岛素抵抗之间关联的主要菌群。研究表明，微生物靶点可能具有降低胰岛素抵抗和2型糖尿病发生率的潜力。

参考文献：Pedersen, H. K.; Gudmundsdottir, V.; Nielsen, H. B.; et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016, Jul 21;535(7612):376-81.

科研延伸
迈维小结

糖尿病的发生发展与机体的营养代谢关系密切，包括能量代谢，氨基酸代谢和脂代谢等，并且和机体的肠道微生物代谢相互影响。糖尿病作为高发的代谢性慢性疾病，利用代谢组研究糖尿病的发生发展机制尤为必要。公司产品T500 kit以相对低廉的价格可对500+代谢物进行高质量靶向的定性定量分析，包括能量代谢、氧化脂质、脂肪酸代谢、胆汁酸代谢、色氨酸代谢和氨基酸代谢等九大代谢通路，涵盖了糖尿病密切相关的多种代谢通路和代谢物，为糖尿病的研究提供了高性价比的代谢组检测方式。