什么是基因毒性物质?
基因毒性（ genotoxic ）物质其本身可直接或间接损伤细胞 DNA，诱发基因突变、破坏染色体、重组染色体，从而产生致癌倾向或直接导致癌症。
基因毒性物质是不是离我们很远？
基因毒性物质听起来遥不可及，其实我们时常能遇到。
如大家熟知的甲醛就是一种基因毒性物质。实验动物在实验室高浓度吸入甲醛的情况下，可引起鼻咽肿瘤的产生。正在装修的小伙伴们，挑选建材的时候可真要擦亮眼睛了啊……
再比如香烟烟雾中的苯并芘，也是一种基因毒性物质，这种物质可致 DNA 突变，而各项医学报告也再一次验证了它的可怕……
而对于我们来说并不陌生的黄曲霉素、亚硝胺、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性物质，类似的化学物质还有很多很多……
制药行业也要受基因毒性物质的威胁吗？
是的，制药行业也逃不开它的魔掌。对制药行业而言，基因毒性物质的来源主要是药物合成过程中的副产物和制药工艺中所添加溶剂或原料中的杂质。试想一下，如果无法有效控制成药中基因毒性物质的含量，那这些药物可就不再是民间常说的“是药三分毒”，而是彻头彻尾的“十分毒”了。因此，基因毒性物质的排查和有效控制已成为药物安全的一项重要研究课题。
光说理论太缥缈，来点实际应用如何？
就让我们以 N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐中基因毒性杂质 1,3-溴氯丙烷的检测为典型案例，了解下华海制药如何采用 Agilent Intuvo 9000 气相色谱系统配备单四极杆质谱检测器（ Intuvo GC/MSD ）攻克基因毒性物质检测这一难题。
华海药业，创立于 1989 年，总部位于中国浙江，业务覆盖化学药、生物药、医药包装、贸易流通等多个领域，与全球500多家制药企业建立了长期合作关系，为近 200 个国家和地区提供医疗健康产品。自创立以来，华海制药人一直坚守着“确保每一颗药片都是‘安全’，确保每一颗胶囊都是‘可靠’！”的承诺。在有效控制基因毒性物质方面，以王春华为代表的华海制药人也从未退缩，一直在研究道路上不断探索、创新、砥砺前行。
图 1. 王春华等华海制药工作人员合影
基因毒性杂质 1,3-溴氯丙烷的传统分析方法是采用 GC-FID 进行检测，但该方法实验操作繁琐，重复性较差，且样品基质对 1,3-溴氯丙烷的检测有干扰，使得 1,3-溴氯丙烷的含量检测不准确，以至于无法真实体现出样品的质量。
但这点困难可难不倒华海制药人，在安捷伦仪器的助力下，王春华及他的团队现已成功自主开发出了新的杂质 1,3-溴氯丙烷排查分析方法，并有效应用于监控产品质量。此方法采用 Agilent Intuvo 9000 气相色谱系统配备5977B单四极杆质谱检测器（ Intuvo GC/MSD ）对基因毒性杂质 1,3-溴氯丙烷进行检测，目标物峰形良好、可有效与样品中的杂质进行分离，并得到准确的测定结果。
表 1. 目标化合物的结构式
为了进一步确认该方法的有效性和可行性，对该方法在实验室的适用性进行了验证：
1. 建立分析条件
经过不断实验和调整，获得了最佳的 Intuvo GC/MSD 色谱条件，这是首创的由 Intuvo GC/MSD 检测基因毒素物质的新方法。
系统信息: Agilent Intuvo 9000 气相色谱系统 + 5977B 单四极杆气质联用系统 + 7650A 自动液体进样器 + HSS7697A 顶空进样器
系统优势: 同一个序列可同时进行液体进样和顶空进样，无需任何硬件更改或调整
方法总评: 与其它系统相比，Intuvo GC/MSD 的重现性较好，且易于分析难分离的物质，非常适用于复杂化合物的定性、定量分析。且在 Intuvo 超惰性流路、7650A 、HSS 7697A 的助力下，液体进样和顶空进样之间无需任何调整，尽显智能、便捷等诸多优势!
2. 色谱分离结果
相比于传统的 GC-FID 的方法，新的 Intuvo GC/MSD 方法显著地改善了色谱谱图的峰形和对称性，避免了样品基质对 1,3-溴氯丙烷检测的干扰，从而有利于提高数据重现性。
图 2. 采用新的 Intuvo GC/MSD 方法分析 1,3-溴氯丙烷所得到的色谱谱图
3. 方法检测限和定量限
得益于 Intuvo 9000 的超惰性流路设计，本方法具有优异的 1,3-溴氯丙烷方法定量限 LOQ ( limit of quantitation )和检测限 LOD ( limit of detection ) ，完全满足产品质控的需求。
表 2. 1,3-溴氯丙烷的 LOQ 和 LOD
4. 新旧方法对比
经过各项指标严谨地考证，新方法的各项内容均合格并优于传统的 GC-FID 的方法，并表现出较好的专属性和灵敏度。
表 3. 新方法的各项分析指
5. 系统适应性
在系统适应性考察过程中，要求连续进样 5 针标准溶液 50.58 ng/ml 所得到的 1,3-溴氯丙烷峰面积的 RSD 值 ≤ 5.0%，而实测的新方法 RSD 值为 1.7% ; 要求连续进样 5 针标准溶液加程序控制溶液所得到的 1,3-溴氯丙烷峰面积的 RSD 值 ≤ 7.5%，而实测的新方法 RSD 值为 4.5%。程序控制溶液也叫质控标液，指标准溶液按照真实样品的前处理程序完整地进行前处理后所得到的溶液。通过上述结果可以得到, 新的 Intuvo GC/MSD 方法具有出色的重现性，且系统适用性完全符合要求。
表 4. Intuvo GC/MSD 方法的系统适用性结果
综上所述，在基因毒性物质排查这一制药企业重点关注的应用领域中，新的 Intuvo 9000 GC/MSD 方法在系统适应性、专属性和其它各项方法学验证指标核查方面均具有优异的表现，并用自身的实力再一次的证明了其在制药质量控制方面突出的“保驾护航”作用。而该方法如此优异的性能，也再一次证明了 Agilent Intuvo 9000 气相色谱系统超惰性流路及多项创新技术的优势。
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