科学家发现导致多发性硬化症相关受体

2010-11-16 08:41 来源: 科学时报
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新发现为治疗多发性硬化症开辟了一条途径

  多发性硬化症是中枢神经系统的一种慢性脱髓鞘病,它被认为具有一个与炎症有关的病因。研究人员之前曾在多发性硬化症患者的大脑中发现了高水平的谷氨酸盐,但是这种兴奋性神经递质和免疫病理学之间的联系目前尚不清楚。如今,意大利科学家提出,一种大分子化合物——4型促代谢性谷氨酸盐受体(mGluR4)——发出的信号在神经性炎症对免疫响应的抑制中扮演了一个角色,进而开辟了一条可以在治疗上进行探索的途径。

  科学家之前在多发性硬化症,即自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的啮齿动物模型中进行的研究表明,特定mGluRs的活化,包括mGluR4,可以有助于调节疾病的康复。佩鲁贾大学的Francesca Fallarino与同事因此评估了患有EAE的小鼠的临床症状,发现其缺乏编码mGluR4的基因,并注意到它们具有更多严重的症状,同时比野生型小鼠更早地发病。

  作为免疫细胞的关键效应物,来自小鼠大脑和淋巴结的CD4+ T细胞的小RNA表达谱表明,与野生型小鼠相比,这些细胞分化形成的促炎性辅助细胞有利于调节T细胞的分化。此外,EAE引发的炎症在被敲掉该基因的小鼠中变得更为严重,且与患有EAE的野生型小鼠相比,具有更高水平的促炎性细胞因子,以及较低水平的炎症抑制细胞因子。

  对来自野生型小鼠的不同细胞类型实施逆转录PCR表明,mGluR4表达在CD4+ T细胞和树突状细胞中是最高的。来自小鼠的有活性的T细胞的培养形成了相同细胞因子表达谱以及增殖速度,就像野生型小鼠一样。相比之下,来自小鼠而非野生型小鼠的活性树突状细胞具有一个促炎性细胞因子表达谱。特别是这些细胞分泌了高水平的白介素-6以及低水平的白介素-27。因此,mGluR4对T细胞的信号效应似乎能够通过树突状细胞加以调节。研究人员在日前出版的《自然—医学》杂志上报告了这一研究成果。

  将树突状细胞活化与促炎性辅助细胞的细胞因子的产生联系起来的细胞内信号路径与环腺苷酸的增加有关。研究人员发现,施用一种阳性的mGluR4的异位效应物,即PHCCC,能够在活化的野生型树突状细胞中减少这种环腺苷酸的增加。在活的有机体内,对患有EAE的小鼠施用PHCCC分别在统计学意义和依赖于剂量的方式上减少了疾病的发生。因此,mGluR4的异位效应物——目前正在就帕金森氏症而对其进行研究——可能提供了一个机会来控制谷氨酸盐在多发性硬化症病人中的一种保护效应。