PNAS:治病抗生素有可能转而致病

2014-4-02 13:01 来源: 生物通
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   在每个基因密码的末端都包含着一条向翻译机器发送停止信号的信息。如囊性纤维化和杜氏肌营养不良等一些疾病,就是因为突变导致这一终止信号插入到必需基因的中间,促使生成截短蛋白所引起。一些抗生素可使得细胞的翻译机器无视这类终止密码子,由此被视作是这些疾病的一种潜在疗法而展开探索。然而发表在3月31日《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究表明,这种方法有可能会触发自身免疫性疾病。

  共同主要研究人员、托马斯杰斐逊大学微生物学和免疫学系教授Laurence Eisenlohr博士说:“作为自身免疫的一种潜在机制,这是一个值得思考的问题。”

  克罗恩病、湿疹和红斑狼疮等自身免疫疾病都是由于免疫系统攻击身体各种组织的正常元件所引起。就像对待细菌或病毒感染的组织一样,免疫系统对这些正常的组织发动了攻击。是什么使得免疫系统在某些人体内发生功能失常,而在另一些人体内则不会这样,这一直是一个谜题。“这一触发事件往往发生在疾病确诊的数年之前,”Eisenlohr博士说。

  研究人员对包括庆大霉素在内的一类抗生素展开了研究,因为抗生素具有一种独特的能力,可诱导细胞连读遗传密码中的终止密码子,由此生成更长的蛋白质产物。这一机制可帮助挽救例如在囊性纤维化中因异常终止密码子而破坏的突变基因翻译过程。然而,当细胞机器连读正常的终止密码子时,细胞中有可能会生成异常延长的蛋白质。作为正常蛋白质加工的组成部分,这些异常蛋白质片段有可能被呈送给免疫系统。至少,理论上是这样。

  为了验证这一理论。Eisenlohr研究小组与犹他州大学Michael Howard博士领导的一个翻译生物学研究小组展开合作,利用了他们已知会被呈送给免疫系统的一种基因,将一个终止密码子添加到这一基因的中间。随后他们将这一基因插入到一个哺乳动物细胞系中。当研究人员用庆大霉素处理这些细胞时,他们开始在细胞表面检测到了这种蛋白。

  尽管生成的这些蛋白质的量非常少(太少以致正常生化测试都难以检测到),免疫系统的T细胞却极其的敏感。事实上,研究小组证实甚至在少量的情况下这些免疫细胞都可以检测到庆大霉素处理细胞生成的蛋白。

  为了检测在不表达实验基因的正常细胞中这一过程是否活化,第一作者将人类HeLa细胞系暴露于庆大霉素中,随后搜索了呈现在细胞表面的新型肽。他发现在庆大霉素处理的细胞中有17个以往未确定特征的肽,证实这些肽可被递呈给免疫系统。Goodenough 说:“结果表明,庆大霉素可引起细胞向免疫系统显示一些新蛋白质片段。”“换句话说,生物学上的垃圾有可能具有重要的免疫意义,”Eisenlohr说。

  向免疫系统递呈一种抗原并不能保证它将会激活启动自身免疫的免疫应答。然而由于庆大霉素通常被用于治疗感染。“所有适当的条件就位时就有可能会启动自身免疫,”Eisenlohr说。细菌疾病引起的炎症向免疫细胞发送信号,表明它们遭遇到的肽是危险的。因此在庆大霉素对抗引起感染的细菌时,它还可以引起正常细胞生成异常的蛋白质,这些蛋白质被呈送给免疫系统,就有可能启动自身免疫反应。

  Eisenlohr说:“人们认为一些自身免疫疾病是由感染所触发。这项研究的结果表明,用于治疗这些感染的某些抗生素有可能也推动触发了自身免疫疾病。”

  Eisenlohr说,接下来有可能是对群体数据展开研究,看看庆大霉素的使用是否与较高的自身免疫疾病率相关,以及在疾病小鼠模型中检测一下在庆大霉素治疗过程中生成的肽是否实际上引起了自身免疫。