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揭开基因“侦察兵”的神秘面纱
转基因食物、转基因动物、基因工程药物已经成为我们的生活中重要组成部分。而这些“转基因”的背后，首先需要人们找到特定的基因，才能对基因组进行“改造”。
但是，基因的数目实在太庞大的，人类身上就有3万多个基因，32亿个碱基对，面对这一天文数字，科学家该如何下手?如果有个“侦察兵”，手持“扫码器”，精准、快速地帮你找到特定基因，科学家的工作就能事半功倍，甚至事半N倍。
TALE，这个首先从植物病菌中发现的蛋白，就扮演了基因“侦察兵”的角色。但是，对于TALE的具体“长相”，以及它如何准确地“扫描”出特定基因，在2012年之前并不为人所知，很多科学家都致力于该项基础研究。清华大学结构生物中心颜宁教授、施一公教授和美国普度大学朱健康教授合作，解析了 TALE蛋白与DNA复合物的高分辨率晶体结构，从而揭开基因“侦察兵”的神秘面纱。美国《科学》杂志于去岁年末评出的2012年度“十大科技进展”中，这一科研成果赫然在引用之列。
无心插柳之举
研究TALE，对于颜宁这位主要从事膜蛋白研究的结构生物学家来说，完全是“无心之举”。
“我的学生邓东他们给了我一个很大的惊喜，现在回头看，真是一件无心插柳柳成荫的事情。毕竟我们不是第一个开始做TALE的，按照这个课题的重要程度，肯定有无数的结构生物学实验室都想做出它，风险很大。就当让他们练练手吧。我记得当时开玩笑地跟他们说，即使你们不能第一个做出来，第二个做出来也能发一篇论文保证自己博士毕业。既然是练手，如果3个月没有任何进展就放弃。”1月4日，颜宁接受科技日报记者采访时，回忆说。
TALE(转录激活因子样效应蛋白)首次被科学家发现能特异识别DNA是在2000年。2009年，《科学》发表了德国和美国的两个研究组的论文 ――通过生物化学和生物信息学方法证明TALE蛋白中的两个氨基酸位点与识别DNA之间有着令人惊奇的一一对应关系。自那之后，世界上有不少实验室试图揭开TALE的神秘“面纱”。
“2009年《科学》上这篇论文一发表，我们就讨论过，觉得TALE这个蛋白太好玩了，但这不是我的主要研究方向，就等着别人出成果了。”颜宁说。
2010年9月，美国科学院院士、普度大学朱健康教授邀请颜宁与他合作研究TALE特异性识别DNA的分子机制。这位著名的植物生物学家正在探索使用TALE对植物进行基因改造，他太想知道TALE的“长相”了。“他可谓三顾茅庐找我合作，前两次都被我婉拒了。”颜宁说，“首先这不是我的主要研究方向，还有就是，距离2009年论文发表已经一年多了，一定有很多实验室早就开始从事这项研究了，很可能‘第二天’人家的研究成果就发表了。可是当健康第3 次和我谈TALE时，我就不好意思再拒绝了。恰好，邓东他们正在做一个特别难的膜蛋白课题，基本上到了快要绝望的地步，我想那就让他们换换脑子，积累点结构生物学和生物化学的知识也好。”
7个月拿到“侦察兵”的三维立体图像
2012年1月5日，《科学》在线刊登了颜宁研究组和施一公研究组合作的论文，文中介绍了TALE以及TALE-DNA复合物的晶体结构，首次将TALE的“长相”清晰地、立体地呈现出来。
从2011年3月开始做这个课题，到10月15日成功解析出蛋白结构，再到一鼓作气地撰写文章并于10月21日将文章投出，颜宁和施一公教授合作，只用了7个多月的时间。
作为论文的第一作者，邓东告诉记者：“那段时间经历了科研上必须经历的‘痛苦’，也学到了很多知识。其实最大的挑战来自自己。因为我们想要的是第一。”
那么，TALE这个基因“侦察兵”到底长什么样呢?颜宁教授在电脑上给记者展示了TALE的三维立体模型：重复的螺旋“彩带”围绕DNA呈右手螺旋状排列。“你看这些螺旋状的像彩带一样的东西，是不断重复的，大多数情况下每个重复单元由34个氨基酸组成。而这个重复里面，只有在第12、13位的氨基酸是变化的。”颜宁解释说。
对于这一基础性研究的重要性，能被《科学》“十大科技进展”引用，已经是一个很好的证明。不过，颜宁在她的博客中说得更直白：“眼见为实啊!我们很多人可主要是通过视觉来认识世界的，是不是?没有结构，你说TALE，那是啥?长啥样?咋工作?”
其实，这就好比有人走进一座黑洞洞的大楼，通过不断摸索预测出房间的模样。但他既不知大楼里还有多少个房间，也不知每个房间之间的关联。而颜宁她们的研究仿佛送来了一盏明灯，照亮了大楼的每一个角落。
“侦察兵”如何“扫描”基因
对于TALE“扫描”基因的工作机制，虽然科学家们已经知道TALE和基因之间存在一一对应关系。但是并不知道这种一一对应的关系是直接的还是间接的，或者有其他什么未知东西在里面?颜宁她们的研究成果则完美的解答了TALE如何结合DNA的问题。TALE这个基因“侦察兵”的“扫码器”就是其蛋白上的一个氨基酸残基。
而且“这个结构很意外地给了生物技术很大的启示。”那就是，真正起“扫描”作用的只有TALE上的一个氨基酸，而不是之前预测的那样――两个氨基酸都在起作用。同时，TALE只会与DNA双链中的一条链有直接的相互作用。
长期以来，科学家对基因组“改造”基本上是依靠一种基于锌指蛋白的锌指技术，锌指蛋白在识别特定基因时也有一定的特异性，但是存在诸如缺少灵活性、精确性不理想等缺点。有趣的是，施一公教授的博士研究论文就是去理解锌指蛋白如何与DNA相互作用。
TALE的出现，似乎让科学家们看到了一个基因改造的“明日之星”。在邓东看来，他们的对TALE蛋白特异识别DNA机理的揭示，以及在这个基础上更多的发现，使TALE的应用前景变得更加广泛。进一步坚定了科学家运用TALE去“扫描”特定基因，从而实现对基因组的“改造”。
颜宁在博客中写道：“当你设计一个新的识别DNA序列的TALE密码时，对于每一个碱基，你的选择不再是20×20=400个氨基酸，而是只要20 个选择。”也就是说，科学家对“扫码器”进行设计时，只需考虑20个氨基酸的排列顺序就行了，这其中节省的工作量无疑是十分巨大的。
