探寻核酸的奥秘

2016-11-28 09:43 来源: 中国科学报
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   核酸,是遗传信息的储存者和传递者,是生命得以延续的重要物质基础。作为遗传物质,特殊的核酸二级结构及核酸的各种化学修饰均影响着其生物功能,并且借由这些不同的结构或不同修饰之间的相互转化,影响和决定着下游的生命过程,这就是与核酸相关信号转导。

  在基金委资助的“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划中,科学家从四链核酸的配体调控、基于修饰核酸和非规则核酸结构等方面深入探寻了核酸在信号转导中发挥的作用。

  中科院长春应用化学研究所研究员曲晓刚课题组围绕四链核酸的配体调控开展研究。研究发现,一种被称为“M-对映体”的手性超分子化合物和被称为“高级G-四链二聚体”的核酸具有较强的结合能力。曲晓刚课题组的研究表明,“高级G-四链二聚体”可以作为G-四链活性配体的新靶点,为以端粒G-四链为靶点的配体设计提供了新的思路。

  在这项研究中,研究人员还围绕端粒结构和端粒酶活性开展了研究。他们首次证明了单壁碳纳米管(SWNTs)能诱导端粒DNA形成被称为“i-motif”的特殊四链结构,进而破坏端粒的结构和功能,并可有效抑制端粒酶的活性,这为理解这种特殊端粒结构在细胞内的生物功能以及SWNTs在癌细胞中的生物医学效应都具有重要的意义。

  同时,中山大学松阳洲课题组发现,在人类细胞中,在DNA合成期和合成后期,一种称为TPP1的蛋白质能招募更多的端粒酶到端粒上。此前已有研究表明,一个称作OB-fold的区域是端粒酶结合TPP1的确切区域,而TPP1的多个位点发生了磷酸化。松阳洲课题组研究人员通过结构分析获知,磷酸化S111在TPP1 OB fold的端粒酶互作结构域。当研究人员利用突变破坏S111时,发现其可导致TPP1复合物内端粒酶活性减小以及端粒缩短。

  据悉,这项研究成果为深入理解通过TPP1磷酸化调控细胞周期倚赖的端粒酶招募和端粒延长的机制,提供了信号传导和结构生物学方面的研究基础。

  由于核酸是许多重大疾病的重要源头,针对核酸的小分子识别和调控也能成为重大疾病的诊断和治疗提供重要的理论依据和技术方法。

  武汉大学周翔课题组发现,在DNA上富含多鸟嘌呤胞嘧啶的区域“CpG岛”的不同修饰,对于DNA的构型转化有不同的影响。这项研究表明,5-甲基胞嘧啶(5mC)的甲酰化、羰基胞嘧啶修饰会促进左旋型态的双股螺旋(B-DNA)转化为左旋型态的双股螺旋(Z-DNA),而对5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的修饰会抑制这一转化。

  研究人员认为,这一发现具有重要的表观遗传学意义。当前,修饰核酸的检测技术是表观遗传学研究的重要内容,用化学小分子对修饰核酸识别是一个重要方向。他们合成的卤代铵盐衍生物能够高选择性识别DNA链中的5mC,区分5mC和5hmC、5-醛基胞嘧啶,有望融合下一代测序方法为表观遗传学和肿瘤疾病诊断的研究提供有力的工具。基于此,他们还开发了全基因组5-醛基胞嘧啶的检测技术。