表观遗传学和人类疾病
上个世纪50年代初，Watson和Crick建立了DNA分子结构模型，极大程度地促进了生命科学的发展。自此遗传学便成为现代医学研究领域中一个重要的分支。人类已经认识到基因突变可以导致疾病的发生，如慢性进行性舞蹈病(Huntington's
chorea,
Hc)和囊性纤维化等。近年来在遗传学中还兴起了一个新的具有深远意义的前沿学科——表观遗传学，主要研究在没有DNA序列变化的基础上，基因表达的可遗传性的改变。这一迅速发展的学科在分子水平揭示了复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来希望。
表观遗传学的基本原理：DNA甲基化和组蛋白的修饰
人类基因组大约含有23000个功能基因，细胞的生长需要这些功能基因在特定的时间条件下准确表达。真核细胞基因组和组蛋白紧密地包装在一起，形成一个个核小体，核小体是构成染色质的基本单位。基因的表达需要改变染色质的状态：染色质压缩程度高时基因沉默（即无转录活性），染色质压缩程度较低时基因表达（即有转录活性）。染色质这种动态的转换是靠DNA甲基化和组蛋白修饰可逆的调节的。这个表观遗传修饰过程涉到及几个酶，包括：DNA
甲基转移酶(DNMTs)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、组蛋白乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶和甲基结构域结合蛋白MECP2。DNA和组蛋白正常表型的改变调节着功能基因的转录，最终导致临床出现相应的表现。
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核苷酸的胞嘧啶。CpG相对集中的区域称为CpG岛。CpG岛存在于组织特异基因或者管家基因。生理情况下，CpG
岛是非甲基化的。当CpGs异常甲基化会导致所在基因沉默，阻遏甲基化敏感蛋白与基因的结合，使基因很容易发生变异。组蛋白的修饰主要是乙酰化，组蛋白乙酰化是可逆的动态过程。染色质活性区域均有去甲基化DNA和高水平的乙酰化组蛋白，相反在染色质非活性区域，有甲基化DNA和高水平的去乙酰化组蛋白。因此，作为一个表观的标签，标示出该基因是沉默或表达。这种可逆的修饰使得基因表达可以受激素、饮食以及药物等外界因素的调控。
饮食、遗传基因多态性和环境中的化学物质的作用，均可导致DNA的甲基化状态改变。饮食中的蛋氨酸和叶酸是DNA甲基化甲基基团的供体。如果饮食中缺乏叶酸，蛋氨酸或硒元素，就会改变基因的甲基化状态，导致神经管畸形、癌症和动脉硬化。职业化学品、化石燃料排放、水污染和吸烟等环境污染，释放出有害物质如砷（砒霜）和多环芳烃（苯并芘）等，均可增加基因不稳定性和改变细胞物质代谢。每个人对环境和饮食因素的敏感性可因先天遗传的不同而不同。因此环境因素和个体遗传特性共同作用，决定了潜在的表观遗传疾病的危险性。
表观基因异常的临床结局
授精后，来自父系染色体基因很快发生DNA去甲基化和组蛋白修饰，随后来自母系染色体基因也逐渐去甲基化，最终新形成的胚胎基因甲基化开始，以维持其自身的基因表型。这一过程中的任何差错都会导致先天畸形和儿科多系统病症，或者获得散发性肿瘤和神经退化性疾病的易感性。
基因组印迹和印迹异常
基因印迹是指二倍体细胞的一对基因（父本和母本）只有一个可以表达，另一个因甲基化而沉默。基因印迹的异常往往会导致多种遗传性疾病。Prader–Willi，Angelman
and Beckwith–Weidemann 综合症都是印迹异常引起的。Prader– Willi and
Angelman综合症是15号染色体的表观遗传异常。Beckwith–Wiedemann综合症是11号染色体表观遗传突变导致基因印迹丢失引起的。最近，滋养层细胞的印迹功能被认为是引起子痫前症的原因。
辅助生殖技术
辅助生殖技术将会带来更大的遗传性疾病的风险，如宫内生长迟缓，早产，低体重儿，宫内死胎，以及Angelman和
Beckwith–Wiedemann
综合症等。这些疾病的发生可能与表观遗传的改变和基因印迹的异常有关。新近研究表明，人胚胎干细胞保留有正常基因印迹，这些干细胞可能有治疗意义。
癌症与表观遗传治疗
癌症是一个多步发生的疾病，多个遗传和表观遗传异常的事件积累作用下，将一个正常细胞转化为肿瘤细胞。DNA甲基化状态的改变影响了癌症相关基因的表达。DNA的低甲基化激活了癌基因是染色体失去稳态，
而DNA的高甲基化使抑癌基因沉默。目前表观遗传的治疗还不是很多，核苷酸类似物氮杂胞苷（azacitidine）可以抑制DNA 甲基化和使沉默基因获得转录活性，目前已经通过了I期临床试验，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合症和白血病。
衰老
无论DNA甲基化水平增高还是减低，都与人的衰老过程相关。包括沉默的肿瘤相关基因在内，基因甲基化的改变是以年龄依赖方式进行的。在一些组织中，衰老细胞的甲基化水平降低，这可能导致基因不稳定性增高，进而增加了肿瘤发生的危险。而在另一些组织中，如结肠，高水平甲基化随年龄的增长使大肠癌的风险性也增加了。
免疫紊乱
针对能引起表观遗传改变的特殊抗原物质的免疫反应，可以保证细胞维持稳定代系。新近研究显示，表观遗传的失控可以引起自身免疫性疾病。在狼疮病人的T细胞，甲基转移酶活性降低，DNA存在异常的低甲基化，导致细胞ERK信号转导途径障碍。继而出现甲基化敏感基因过表达，如白细胞功能相关因子(LFA1)，LFA1可以引起狼疮样自身免疫反应。DNA甲基化异常可能与先天自身免疫性疾病相关。
神经精神疾病
目前研究人员逐渐开始关注表观遗传障碍在成人精神系统疾患、儿童自闭症以及神经退行性变的作用。一些研究指出，精神分裂症和情绪障碍与DNMT基因相关。DNMT1基因在精神分裂症患者脑组织GABA能中间神经元中过表达。基因高甲基化抑制脑组织中Reelin蛋白的表达，Reelin蛋白是维持正常神经传递、大脑信息存储和突触可塑性所必需的蛋白，在精神分裂症患者脑组织中，Reelin蛋白表达水平异常偏低。此外，还有很多研究证实，表观遗传与神经精神疾患密切相关。如在小鼠精神分裂症模型中，去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丙戊酸盐（Valproic
Acid）可以抑制Reelin蛋白启动子高甲基化。叶酸缺乏导致异常甲基化也与Alzheimer病相关。
作为人类基因组计划的外延，人类表观基因组计划已经被提出并实施。在过去的十年中，科学家对表观遗传机制的认识有了长足的进展，早期的研究已应用于临床实践，表观遗传终将成为探索人类发育与疾病之间的关系的极为有效的工具。
