中山大学Hepatology揭示癌症转移新机制
报道 来自中山大学肿瘤防治中心的研究人员证实，小分子miR-214通过调控FGFR1的表达负向调控了结直肠癌肝转移。这一重要研究发现已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology(最新影响因子12.003)接受并在线发布。
中山大学肿瘤防治中心副主任徐瑞华(Rui-hua Xu)是这篇论文的通讯作者。徐教授长期从事肿瘤内科治疗(化学治疗、靶向治疗)的临床工作及抗癌药物研究。特别擅长消化道肿瘤(肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌)的治疗及研究。在国内外重要期刊共发表文章100余篇，其中第一作者(或通讯作者)60余篇。
结直肠癌(colorectal cancer，CRC)又称大肠癌，是目前在临床上常见的一种消化道恶性肿瘤。在国内的发病率处于第三位，而且其发病率仍呈逐渐上升的趋势，是一种导致人死亡的重要疾病。侵袭和转移是造成结直肠癌患者死亡的首要原因。
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官， 15%～25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的病人将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%~90%)的肝转移灶无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，肝转移灶未经治疗的病人其中位生存期仅6.9 个月，无法切除病人的5 年存活率接近0，而肝转移灶能完全切除病人的中位生存期为35 个月，5 年存活率可达30%～50%。因此明确结直肠癌肝转移潜在分子机制, 对防止及治疗转移性结直肠癌具有重要的意义。
MicroRNAs (miRNAs)是一类长度为19-23个核苷酸(nt)的非编码小RNA分子，可以通过与靶mRNA的3’非翻译区(3’UTR)相互作用来调控基因的转录后表达。近年来大量的研究表明，miRNA的表达及功能失调与包括转移在内的肿瘤发生发展的多个过程密切相关。
在这项新研究中，山大学肿瘤防治中心的科研人员旨在鉴别出参与结直肠癌肝转移病理学的miRNAs，并调查它们的潜在机制。他们借助于 Affymetric公司的miRNA 芯片对来自32名患者的的结直肠癌组织进行了分析，其中16个为发生了肝转移的原发性结直肠癌组织，另外16个结直肠癌组织未发生肝转移，总共有39种 miRNAs被鉴别出来在有及无肝转移组织之间呈差异性表达。通过定量RT-PCR分析研究人员证实其中有8种miRNAs在有及无肝转移的结直肠癌组织间呈显著的差异性表达。
随后，研究人员在另外一组的99名结直肠癌患者(44人发生肝转移，55人未发生肝转移)中进行了验证，只有miR-214被证实在肝转移结直肠癌中显著下调，与不良预后相关。体内外实验证实，异位表达miR-214可抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭，以及异种移植物小鼠模型中的肿瘤生长和肝转移;而抑制miR-214则可促进结直肠癌细胞系增殖、迁移与侵袭。
进一步的研究表明，FGFR1是miR-214的一个潜在靶标。在结直肠癌细胞中恢复miR-214表达可降低内源性的FGFR1 mRNA及蛋白质水平。抑制FGFR1可模拟出miR-214对结直肠癌细胞的肿瘤抑制效应，而再导入FGFR1则可破坏miR-214对结直肠癌细胞的肿瘤抑制效应。此外，miR-214表达水平与结直肠癌患者体内的FGFR1呈负相关。
这些研究结果表明，miR-214表达下调与FGFR1表达水平上升相关，其有可能促进了结直肠癌发生肝转移。miR-214有可能是预测结直肠癌患者生存的一种潜在生物标记物，而miR-214-FGFR1轴或许可能成为一个新型治疗靶点。
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