ONCOGENE: 抗癌卫士-核糖体蛋白的新角色

2014-3-21 12:00 来源: 生物谷
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  肿瘤抑制基因p53是迄今发现的与人类癌症相关性最高的基因:p53基因在约50%的肿瘤组织中是突变的;而在另50%的肿瘤中,p53活性被其他癌基因(如,MDM2)所抑制。在肿瘤细胞受到外界压力情况下,如化学或者放射治疗,野生型p53基因的活性会被激发,进而达到抑制肿瘤生长的目的。

  来自美国杜兰大学的科学家们最新研究发现核糖体蛋白S14可以特异性与MDM2相互作用、抑制MDM2对p53的泛素化降解,从而促进p53蛋白活性。研究还表明,在肺癌和直肠癌细胞中,大量核糖体蛋白S14的存在会阻滞细胞周期和抑制肿瘤细胞的生长。该项研究成果在国际著名肿瘤期刊 Oncogene上发表。该论文第一作者Xiang Zhou博士还作为项目负责人或参与者发现核糖体蛋白S14、L5和L11可以直接调控癌基因Myc的转录活性,并且在J Biol. Chem.、Oncogene、Genes & Cancer等期刊上发表了一系列原创性研究成果。

  Xiang Zhou博士认为,几乎所有的核糖体蛋白都应该有除核糖体装配之外的功能,而且从大量研究证据来看,单个核糖体蛋白发挥的功能倾向于抑制细胞生长。以核糖体S14为例,在具有野生型p53的肿瘤中,S14可以激活p53从而抑制肿瘤生长;而在p53突变的肿瘤中,S14又能通过抑制癌基因Myc来达到抑癌目的。核糖体蛋白是细胞内一类极其丰富的蛋白,在一定条件下,这些大量的具有抗癌潜力的分子将在人们的癌症治疗中发挥难以想象的重要作用。

  既然核糖体蛋白是组装核糖体的基本原件,那么,在何种条件下,这些核糖体蛋白会脱离核糖体装配体系,即不参与核糖体的生物合成,而行使抑癌功能呢?Xiang Zhou博士的解释是,很多抗癌药物或者放射治疗都会使核糖体合成机制受到不同程度的影响,导致大量游离的核糖体蛋白无法装配成核糖体,而是作为肿瘤抑制因子调控肿瘤细胞的生长。

  目前,能否抑制核糖体的生物合成已成为抗癌药物研发的重要依据,其原因有:(1)会产生大量游离的核糖体蛋白,激活抑癌基因(如:p53)并抑制癌基因(如:Myc),从而限制肿瘤细胞的生长;(2)肿瘤细胞的无限快速增殖的特性决定了其核糖体的生物合成异常高效,对核糖体生物合成的干扰将从根本上影响细胞内整体蛋白质合成效率,进而抑制肿瘤细胞的增殖;(3)对核糖体生物合成的干扰比起传统的通过引发DNA损伤来激活p53、诱导细胞凋亡,毒副作用更小。核糖体蛋白抑癌功能的发现为抗癌药物的研发提供了新的理论基础和研究方向,具有重要的学术价值和临床意义。