纳米科技如何助力免疫疗法
近年来纳米技术变得越来越火，在生物医学领域的应用也越来越多，尤其是在各种疾病的诊疗中发挥着重要作用，如肿瘤化疗、放疗及免疫治疗、免疫学疾病的干预、疫苗运输及增效等。在此，小编为大家盘点了纳米技术如何助力各种疾病的免疫疗法。
【1】Nano Res：纳米金颗粒可明显增强细胞因子抗癌疗法的效力
原文：NGR-tagged nano-gold: A new CD13-selective carrier for cytokine delivery to tumors
近日，一项发表于国际杂志Nano Research上的研究报告中，来自米兰的研究人员通过研究发现，将小型的金颗粒吸附到前沿的细胞因子疗法中或许就可以更好地增强疗法的作用，相关研究或为开发安全高效的抗癌疗法提供了新的思路。机体中的白细胞通常可以制造名为细胞因子的生物信号分子，而且基于细胞因子的抗癌疗法往往可以有效治疗疾病，但同时也会引发患者出现严重的免疫反应，这无疑就限制了疗法的使用；为了降低这种不必要的副作用，研究者利用了最新的技术开发出了一种名为NGR-TNF的新型靶向抗癌细胞因子疗法。新型疗法NGR-TNF可以将细胞因子TNF同肽类NGR进行结合，NGR是一种较短的蛋白编码片段，其好像信件上的邮编一样，可以直接指导药物进入到肿瘤血管中，从而诱发肿瘤损伤，如今研究者已经取得了一些成功，而且NGR-TNF疗法目前也已经进入到临床试验中来治疗因石棉暴露而引发的罕见癌症。但研究者想更加深入地去进行研究，在这项研究中，他们通过进一步研究发现，将比脊髓灰质炎病毒还要小的金纳米颗粒吸附到NGR肽类上或许就可以使得药物可以更加快速高效地到达肿瘤血管并且引发肿瘤损伤。
研究者Curnis说道，诸如TNF样的细胞因子非常有潜力成为有效的癌症疗法，但因其需要较高浓度才能够杀灭癌细胞，因此其常常会损伤健康的细胞，这就意味着TNF当前仅能用于治疗那些四肢患肉瘤的患者，而且其不能进行全身性的使用。我们发现，基于NGR-TNF-金纳米颗粒的新型疗法，即使较低剂量使用也会减缓肿瘤的生长，而且并不会引发不必要的毒性反应，这就表明，NGR标记的金纳米颗粒或许有潜力被系统性地用于低剂量的细胞因子疗法中，而且并不会产生相应的副作用。人类机体对于纯金耐受性良好，尤其是具有特殊的不反应特性使金已经成为几个世纪以来在多种医疗研究领域使用最为广泛的物质，从天花治疗到牙齿填充物，纳米医学的研究人员同样是利用了黄金的天然特性，但本文研究中研究者首次将纳米医学同癌症靶向疗法相结合进行疾病的治疗。研究者认为，这种纳米药物的配方或许是第二代的NGR-TNF，下一步他们将对此进行再度优化，他们需要改善药物的化学稳定性并且简化其制造过程，研究者希望可以尽快将改善后的药物应用于人类临床试验中。
【2】Nanoscale：新型纳米疫苗可增强癌症免疫疗法的效应 降低副作用
原文：DNA–inorganic hybrid nanovaccine for cancer immunotherapy
最近，一项刊登于国际杂志Nanoscale上的研究报告中，来自美国国家生物医学成像和生物工程研究所的研究人员通过研究开发出了一种新型纳米疫苗，其可以帮助开发出治疗癌症免疫疗法的新方法而且降低疗法的副作用；这种纳米疫苗可以有效运输特殊的DNA序列至免疫细胞中，这种来源于细菌DNA中的序列可以被用来诱发机体的免疫反应，同时该疫苗还可以保护机体中的DNA免于被破坏。本文中，研究者通过研究开发了一种“DNA无机杂交纳米疫苗”（hNVs）；为了确定hNVs疫苗在小鼠免疫细胞中的行为，研究者将荧光分子掺入到免疫细胞中以便可以观察其行为，他们发现，hNVs可以直接被两种不同类型的免疫细胞所摄入，同时其还会诱导免疫细胞激活。随后研究者对黑色素瘤小鼠进行研究，他们将hNVs或CpG分子注射到小鼠机体中，相比CpG分子而言，hNVs在肿瘤环境中停留的时间较长，当间隔6天分别注射后，hNVs就可以对小鼠机体的肿瘤有着明显的抑制作用，在疗法37天后接受hNVs疫苗的小鼠中有五分之二都存活了下来，而接受CpG的小鼠没有一只存活下来。此外，除了CpGs诱导的免疫反应外，hNVs还会通过降低从肿瘤中渗入到血液中CpG的水平，来减少和CpG注射相关的副作用；研究者指出，hNVs的另外一个优势就是其可以稳定CpGs以便在储存和运输过程中CpGs并不需要冷藏。
【3】Nat Commun：基于纳米颗粒的组合免疫疗法对致命性癌症发起三重打击
原文：Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy
在过去几年，调动人体免疫系统抵抗疾病的癌症疗法已让人们产生大量兴趣。一种被称作检查点阻断的免疫疗法特别是有希望的。不过，尽管检查点阻断已取得一些显著的成功，但是这种疗法对一些最为致命的肿瘤几乎没有什么效果。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员开发出一种独创性的方法来促进检查点阻断发挥出更为强大的作用。这种疗法为有效地治疗结肠癌和肺癌等难治的转移性癌症提供希望，相关研究结果于2016年8月17日在线发表在Nature Communications期刊上。
检查点阻断疗法通过干扰癌症关闭人体免疫反应的能力来发挥作用。当癌细胞首先产生时，人体能够将它们识别为外源性的，从而触发T细胞攻击和消灭它们。但是当恶性肿瘤细胞增殖和形成肿瘤时，它们释放抑制免疫系统的生化信号，因而T细胞不再正确地发挥功能。Lin和和作者们发明的这种疗法是包含在纳米颗粒中的药物混合物。这些纳米颗粒是由锌和一种广泛用来抵抗晚期转移性结肠癌的被称作奥沙利铂的药物自我组装形成的。一种被称作焦脂质（pyrolipid）的光敏试剂形成纳米颗粒的外层。当光照射这种焦脂质外层时，它产生能够杀死癌症的分子。它也激活能够识别癌细胞的T细胞，因此这些纳米颗粒能够发起三重拳击。当一起使用时，这些纳米颗粒与一种检查点阻断试剂消灭小鼠体内的肿瘤，即便这些肿瘤已被广泛地分隔开，而且其中的一种肿瘤之前并未接受治疗。研究人员将一种检查点阻断试剂注射到含有在体内不同地方生长的两种肿瘤的小鼠腹部中，然后将这些纳米颗粒注射到它们的尾静脉中。他们用光线照射这两种肿瘤中的第一种来激活焦脂质，而第二种肿瘤并未接受光线照射。接受光线照射的第一种肿瘤正如期待中的那样消失了。但是，引人注目的是，未加以光线照射的第二种肿瘤也消失了。Lin说，未接受光线照射意味着在第二种肿瘤中没有T细胞被激活，“因此我们应当并不期待它会消失。但是我们认为这种组合能够激活免疫系统产生将识别第二种肿瘤中的癌细胞的T细胞。它们随后在体内四处走动，杀死并未接受光线照射的距离较远的身体部位中的癌细胞。”
【4】Nat Mater：纳米药物能够唤醒免疫系统杀伤肿瘤
原文：Designer vaccine nanodiscs for personalized cancer immunotherapy
癌症的治疗是目前医学领域备受关注的领域之一，美国目前有将近1450万人患有癌症，同时每年又有1300万新增病例出现。人工智能的出现为癌症的治疗提供了新的生机。来自密歇根大学的研究者们运用了一种新的方法能够消除患者体内的肿瘤。这一新型的技术是通过利用大小约为10nm的微型芯片，从而诱导机体杀伤肿瘤细胞。
这些小芯片上装载着肿瘤特异性的抗原标记，进而导致特异性识别肿瘤抗原的免疫细胞分化与激活。这一新型的疗法与已有的免疫检查点疗法药物联合使用，能够有效地清除体内的肿瘤并防止其进一步的发生。到目前为止，该药物已经在小鼠水平得到了验证：10天之内能够完全清除肿瘤。70天后再次给小鼠接种相同的肿瘤也能够有效地清除。这说明小鼠在接受治疗之后能够形成长期的免疫记忆。当然，在该药物成功进入临床以前，我们还有很长一段路需要走。研究者们仍需要在大型动物水平进行进一步的验证，并最终进行临床试验。尽管如此，微芯片技术仍然提高了我们治疗癌症的几率。
【5】Nature：纳米疗法对免疫细胞重编程 逆转自身免疫疾病
原文：Expanding antigen-specific regulatory networks to treat autoimmunity
近日，来自Parvus Therapeutics公司的研究人员通过研究描述了公司新型纳米药物的治疗应用，相关研究刊登于国际杂志Nature上，研究者指出，这种新型纳米药物疗法可以对白细胞重编程使其成为可以钝化自身免疫反应并且帮助恢复免疫系统平衡状态的调控细胞。这种名为“Navacims”的纳米药物由包被有疾病相关的肽类主要组织相容性复合体（pMHCs）的纳米颗粒组成，pMHCs可以通过直接结合其抗原受体来改变病理性的T淋巴细胞的行为。研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多发性硬化症及风湿性关节炎，患者机体中会发生相当复杂的反应，最终引发慢性器官炎症、器官异常，有时候甚至会引发早产儿死亡。而在不抑制机体抵御感染和癌症的正常免疫反应的前提下，钝化这些不良的免疫反应目前来讲是不太可能的。
本文研究中研究人员就为解决上述问题提供了一种药物策略，Navacims可以从本质上重编程引发疾病的白细胞来使其转变成为抑制疾病发生的调节性细胞，从而对多种自然性及实验性的自身免疫疾病的治疗提供策略。研究人员发现，候选药物Navacims可以有效治疗一系列自身免疫疾病，更重要的是其可以以对鼠类细胞同样的方式来影响人类机体的白细胞，基于研究结果研究者认为Navacims可以为治疗包括自身免疫疾病在内的一系列疾病提供一种治疗性的平台。研究者Santamaria的工作是研究引发1型糖尿病的免疫系统失调发生的机制，他认为这种新型纳米药物疗法可以有效帮助治疗相关的自身免疫疾病。目前Parvus公司向同其它大型的制药公司建立合作关系，共同进行流水线候选药物的临床试验和商业应用，一旦临床试验成功，这种Navacims纳米候选药物或有望帮助治疗一系列疾病。
【6】PNAS：新型纳米疗法能够帮助治疗所有过敏反应
原文：Biodegradable antigen-associated PLG nanoparticles tolerize Th2-mediated allergic airway inflammation pre -and postsensitization
不管是花粉热，食物过敏或者是哮喘，毫无疑问，我们的免疫系统如果不能正常工作的话，将会是一种很残酷的经历。因此，当我们听到科学家们开发出一项新的技术，能够将所有类型的过敏反应都终结了的时候会如此的喜出望外。其实该技术的原理很简单，就是将那些无害的过敏原，比如花生，花粉等等变成我们的朋友而非敌人。这一新型的技术利用一种纳米颗粒将过敏原伪装成“特洛伊”木马逃脱免疫系统的检查，从而将其归类为“无害”物质。目前这一技术仅仅在小鼠水平进行了验证，在没有进一步的试验结果之前不会投放市场，因此也不要高兴得太早。不过，相同的技术目前正在用于治疗自体免疫疾病的临床试验，所以说还是很有希望的。
这是一项独特的疗法”，该研究的首席作者，来自西北大学的Stephen Miller说道：“根据我们希望消除的过敏反应类型，能够将纳米颗粒与特定的免疫原进行随意组合。该结果展示了一项针对过敏患者的长期治疗方案，这将会代替肺部过敏患者长期用药的不便现状”。
【7】Adv Funct Mater：基于金纳米颗粒的转运体系将引发DNA疫苗运送变革
原文：Electrically Oscillating Plasmonic Nanoparticles for Enhanced DNA Vaccination against Hepatitis C Virus
研究人员开发了一种使用金纳米颗粒将药物输送到细胞内的新方法，这些金纳米颗粒可由电信号激活，发生振动并在细胞膜上形成孔洞，从而将重要的治疗性分子（如DNA、RNA和蛋白质等）输送到细胞内。与其他方法不同的是，这种方法并不将药物与纳米颗粒结合在一起，这大大提高了药物疗效。这个由布莱根妇女医院的副教授Hadi Shafiee博士领导的研究团队与论文第一作者Mohamed Shehata Draz博士一起评估了使用这项技术向小鼠体内输送抗丙型肝炎病毒的DNA疫苗的疗效。他们发现这种方法可以诱发强烈的免疫反应。更重要的是，Shafiee及其同事在三个月的实验周期里未检测到任何毒性迹象。
研究人员对DNA疫苗的兴趣越来越浓厚，因为DNA疫苗比传统疫苗更有潜力，传统疫苗通常由减毒微生物组成，这些外源性物质可能带来毒副作用，而DNA疫苗可以显著降低这种毒副作用，此外DNA疫苗也是一种很有潜力的肿瘤治疗方法。尽管Draz、Shafiee及其同事主要将这种新型纳米颗粒用于输送DNA疫苗，他们也强调这种体系在一系列领域都具有良好的应用前景。“这种方法允许我们以一种独特的方式将药物输送到细胞或组织中，这也是这种方法真正令我们兴奋的地方。”Shafiee说道，“我们正在积极尝试使用这种体系输送其他重要的生物分子，如RNA等。”
【8】Nat Commun：纳米医学方法可提高抗HIV药物治疗效果
原文：Accelerated oral nanomedicine discovery from miniaturized screening to clinical production exemplified by paediatric HIV nanotherapies
来自英国利物浦大学的研究人员进行了一项新研究，他们希望通过纳米技术改善对HIV病人的药物治疗。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。现在对艾滋病的治疗需要HIV携带者每天口服抗HIV药物，而由于慢性口服药物用药量很大导致出现一些复杂问题，许多病人因各种原因无法遵守抗HIV口服药物治疗。到目前为止临床上仍然没有可以用于HIV治疗的口服纳米治疗药物，常规的儿童HIV治疗药物也几乎不可用。研究人员分析了一个儿童药物配方，该配方利用高浓度酒精溶解抗逆转录病毒药物lopinavir。
借助新开发的快速小规模纳米医学筛选方法，研究人员找到了一种新型水溶纳米治疗方法，这样就可以在儿童药物中不再使用酒精作为溶剂。这项研究目前正在进行临床试验，临床前研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。文章作者Owen教授表示：“我们的方法有望克服目前抗逆转录病毒治疗面临的一些挑战，包括高剂量给药达到体内的有效浓度以及急需为携带HIV的儿童找到更好的药物配方。”另外一位作者Rannard教授补充道：“这项策略对多个治疗开发项目都有提示意义，我们希望纳米医学的进步能够满足更多的临床需求。”
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