揭示阿兹海默病的毒性机制
阿兹海默病（一般俗称老年痴呆症，但医界不建议使用此名称）是一种致命的神经退行性疾病。
近日，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的研究人员揭示了阿兹海默病中的一个主要毒性机制。这项研究将帮助人们更好的理解阿兹海默病进程，并有助于开发新型药物进行治疗。相关论文刊登在了近期出版的《Neuron》杂志上。
研究人员发现，阿兹海默病中的大脑损伤与AMPK酶的过活跃有关。他们在阿兹海默病小鼠模型中阻断AMPK酶，防止了神经元的突触丧失。突触是神经元之间的连接点，突触丧失是阿兹海默病早期的典型现象。
研究人员表示，这一发现开辟了新的研究途径，可以开发药物靶标使AMPK过活跃的上游机制。这项研究不仅为相关药物研发带来了启示，还提醒人们需要对二甲双胍metformin采取进一步的安全研究。研究显示，常用于治疗二型糖尿病的二甲双胍，会使AMPK活化。
人们早就知道β-淀粉样蛋白寡聚体会导致神经元的突触丧失，但并不了解这其中的机制。2011年，Polleux的实验室在动物模型中发现，二甲双胍会使AMPK过活跃，破坏神经元长出轴突的能力。此外还有研究显示，β-淀粉样蛋白会激活神经元中的AMPK，从而导致tau蛋白磷酸化。在阿兹海默病患者的大脑中，过度磷酸化的tau蛋白形成缠结并在神经元累积。Polleux希望通过这项新研究，分析AMPK、β-淀粉样蛋白和tau的相互作用。
研究人员证实，寡聚体中的β-淀粉样蛋白的确会使AMPK激活。他们发现，β-淀粉样蛋白寡聚体刺激了特定的神经元受体，该受体使钙离子流入神经元，从而激活了CAMKK2酶，而神经元中的CAMKK2酶正是AMPK的主要活化剂。
如果将β-淀粉样蛋白寡聚体加入到神经元中，会使许多神经元的树突棘快速消失。研究显示，只有在AMPK过活跃的情况下，β-淀粉样蛋白寡聚体才会导致树突棘丧失。研究人员指出，神经元中的AMPK过活跃，是β-淀粉样蛋白破坏突触所必需的。
随后，研究人员对J20小鼠进行了研究，这种基因工程小鼠体内过表达突变型β-淀粉样蛋白，会发展出类似阿兹海默病的症状。“当我们阻断神经元中的CAMKK2或AMPK活性时，可以完全避免树突棘丧失，”这项研究的主要研究者Mairet-Coello说。
正常情况下，tau蛋白是神经轴突中的结构元件，但在阿兹海默病中，tau被过度磷酸化并转移到树突棘等其他区域，而它的出现与树突棘丧失有关。2004年的一项果蝇研究显示，tau蛋白特定位点上的磷酸化，会引发进一步磷酸化和神经细胞退化。
现在研究人员证实，上述位点之一S262是被AMPK磷酸化的。而且这一位点的磷酸化，使β-淀粉样蛋白得以破坏突触。而通过突变型tau阻断S262位点的磷酸化，可成功防止β-淀粉样蛋白对树突棘的有害影响。
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