分享至
Nature子刊：遗传911，细胞的应急系统
有毒化学物质会对细胞造成严重破坏，损害DNA和其他重要的分子。来自麻省理工学院和纽约州立大学奥尔巴尼分校研究人员的一项新研究揭示了一个分子应急反应系统如何将细胞转换到损伤控制模式，帮助其快速生成抵抗这种损害从而生存下去的机制。
麻省理工学院的生物工程学教授Peter Dedon和同事们过去曾证实砷等毒物处理的细胞中一类称之为转移RNA(tRNA)的分子会发生化学修饰改变。tRNA的功能是在细胞内传递蛋白质的构件――氨基酸。在发表于7月3日《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一篇新论文中，研究小组探究了这些修饰帮助细胞存活的机制。
研究人员发现有毒压力重编程tRNA修饰，开启了一个系统使细胞蛋白质构建机器偏离它的日常活动，进入紧急行动。“最终，一个逐步的机制导致了选择性表达生存所需的蛋白质，”文章的资深作者Dedon说。
这些研究发现不仅提供了细胞对毒物反应的认识，也揭示了它们对于所有类型的刺激，例如营养物和激素的反应。Dedon说：“我们认为任何时候只要存在一种刺激，无论你将要做什么你都不得不重编程tRNA选择性地翻译下一步你所需的蛋白质。”
RNA的新作用
转移RNA由70-90个核糖核苷酸碱基组成。在合成后，核糖核苷酸通常要经历数十个化学修饰改变其结构和功能。tRNA的主要功能就是将氨基酸带到核糖体，核糖体将氨基酸串联到一起生成蛋白质。
在2010年的一篇论文中，Dedon和同事们将酵母细胞暴露在包括过氧化氢、漂白剂、砷等各种各样的有毒化学物质中。在每种情况下，细胞做出反应对每种tRNA修饰的位置和数量进行了独特地重编程。如果细胞丧失这种重编程修饰的能力，它们则不大可能在这样的有毒损害中存活。
在新研究中，研究人员将焦点放在了一种称为m5C的特殊tRNA修饰上。当细胞遭遇红细胞生成的一种化合物过氧化氢时就会发生这种修饰。
他们第一次发现这种修饰主要发生在一种携带亮氨酸的tRNAs上。每个氨基酸都是通过基因组中称为密码子(codon)的三碱基序列编码生成。每个 tRNA对应一种氨基酸，但是大多数的氨基酸都可以通过几种tRNA序列编码。例如，亮氨酸可以通过6种不同的基因组序列编码：TTA, TTG, CTT, CTC, CTA 和CTG。
基因序列中的信息以mRNA的形式携带至核糖体。在核糖体处，tRNA分子与适当的mRNA密码子配对，它们的氨基酸被添加到蛋白质上。
研究人员发现m5C修饰附着在了与TTG密码子配对的亮氨酸tRNA序列的第一个碱基上，使得tRNA更强有力地与核糖体结合。随后他们搜索了酵母基因组寻找大部分亮氨酸密码子由TTG组成的基因。
他们发现在酵母的6000种基因中，有40种编码蛋白包含的90%的亮氨酸由TTG编码。一半的被证实是构成核糖体的蛋白。研究人员侧重研究了一对核糖体蛋白RPL22A 和RPL22B，它们能够彼此替代，轻微地改变核糖体的活性。RPL22A的100%的亮氨酸由TTG编码，而RPL22B有40%的亮氨酸由TTG编码。这意味着当存在过氧化氢时，会激起对应TTG密码子的亮氨酸tRNA m5C修饰增多，细胞生成更多的RPL22A蛋白。
因此，细胞核糖体变成主要由RPL22A构成，这种类型的核糖体优先组装响应过氧化氢损害所需的蛋白质。“你需要这类紧急核糖体反应生成关键的蛋白质，”Dedon说。事实上，研究人员发现过氧化氢导致了来自TTG富集基因的各种不同类型的蛋白质增加。
利用遗传密码
研究还提供了细胞如何成功利用基因密码冗余的机制，Dedon说。
他说：“对于任何一种氨基酸，我们都拥有多种密码子。细胞似乎所做的就是利用这些来微调最终的蛋白质表达。也许我们正发现的就是一种利用基因组密码子的代码，其中各种类型的蛋白质借助细胞做出一种特异应激反应的需求聚集到一起。”
-
项目成果
