华人科学家Nature新文章解析HIV
华人科学家张培军(Peijun Zhang，音译)领导的匹兹堡大学医学院研究小组，报告称他们确定了HIV病毒衣壳的精确化学结构。衣壳是指病毒的蛋白质外壳，它能够保护病毒的遗传物质，对于其毒力至关重要。目前，衣壳已成为了开发新抗逆转录病毒药物的一个有吸引力的靶点。这一研究被选作封面文章，发表在5月30日的《自然》(Nature)杂志上。
长期以来，科学家们都试图了解HIV衣壳的构造，许多的研究削弱了它的神秘感。研究人员曾利用各种实验室技术，包括低温电子显微镜、冷冻电子显微镜层析成像、核磁共振波谱法和X射线晶体学等，来窥视衣壳的个别组成部分，以揭示一些细节，或是获得整体认识。
直到千万亿次级的超级计算机出现，人们才能够在原子水平细节上拼凑出整个HIV衣壳，它是由超过1,300个相同的蛋白形成的锥形结构。研究人员利用伊利诺大学国家超级计算机应用中心的新型超级计算机Blue Waters进行测试，通过模拟补充了缺失的一些拼图碎片。
“这是一个大的结构，是有史以来解析的最大的结构之一，”伊利诺大学物理学教授Klaus Schulten说。匹兹堡大学和范德堡大学的研究人员完成了实验室实验，Schulten与博士后研究人员Juan R. Perilla整合了来自同事们的这些数据，完成了分子模拟。很明显这需要大量的模拟，其涉及了6400万个原子。
以往的研究已经确立了HIV衣壳是由许多相同的蛋白质构成。科学家们知道这些蛋白排列成了五聚体和六聚体，并猜测五聚体形成了电子显微镜下看到的衣壳形状最紧密的圆角。但他们并不知道这需要多少这样蛋白质构件，以及五聚体或六聚体是如何组装在一起形成衣壳的。
结构生物学家张培军领导匹兹堡大学医学院研究小组，将衣壳的蛋白质组件暴露于高盐条件下，这使得蛋白质组装成了完全由六聚体构成的管。进一步的实验揭示，这些蛋白质特殊区域之间的相互作用对于“衣壳的组装和稳定，以及病毒的感染性至关重要。”
研究小组还对完整的衣壳进行了冷冻电子层析成像，将它分为几个部分，获得了对于其整体形状的粗略认识。
Perilla和Schulten利用来自这些实验的数据，以及他们模拟六聚体和五聚体之间相互作用的数据，完成了一系列大规模的计算机模拟，阐明了衣壳组件的结构特征。
Schulten 说：“利用我们开发的所谓分子动态柔性拟合(molecular dynamic flexible fitting)方法，通过计算机模拟获得了多种实验数据，新研究工作将6400万个原子构成的整个衣壳与这些数据匹配到一起。你可以基本上模拟出大生物分子的物理特征和行为。而你将数据组合到一起进行模拟，实际上可驱使模型自身与数据保持一致。”
模拟结果显示，HIV衣壳包含有216个蛋白六聚体和12个蛋白五聚体，其排列就如实验数据所显示的一样。构成这些五聚体和六聚体的蛋白质完全相同，但它们之间连接的角度随衣壳的区域而异。
Schulten说：“这就是它的秘密，一种蛋白质是如何形成如此变化多样的事物的?这种蛋白必须具有内在灵活性。”
而五聚体引起的“尖锐表面弯曲”使得衣壳成为了封闭的结构，如果衣壳只是由六聚体形成则不可能这样。
Schulten说，了解了HIV衣壳的详细化学结构，研究人员可以进一步探索它的功能机制，这对于药物干预破坏这一功能具有重要意义。
“HIV衣壳确实具有两种截然相反的特性。它必须要保护它的遗传物质，但一旦进入到细胞中它又必须要释放它的遗传物质。这必须发生在很好的时机——太快不好，太慢也不好。并且这也是你可以破坏这一系统的时机。”
Schulten说，一些最有效的抗病毒药物就是靶向病毒衣壳。“衣壳的开放时间对于病毒的毒力水平至关重要。这或许是我们可以极好地干扰HIV感染之处。”
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