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Cell新发现推翻传统理论
动脉粥样硬化是心血管疾病发病的主因，在美国每年动脉粥样硬化会导致上万人死亡。长期以来人们一直认为心脏和血管中的过量胆固醇及其所引发的炎症会产生相互作用，并由此带来动脉粥样硬化这样致命的后果。
然而，加州大学San Diego医学院的研究人员进行了一项新研究推翻了这一理论，他们发现胆固醇的一种前体物质实际上是抑制了炎症应答基因。这一前体分子将有望成为动脉粥样硬化治疗药物的新靶点，该研究发表将于九月二十八日发表在Cell杂志上。
有一种免疫细胞一直“潜伏”在我们的动脉壁中，这就是巨噬细胞。巨噬细胞的基本功能是吞噬被免疫系统视为异物或威胁的其他细胞和物质。“当它们吞噬细胞时，同时也摄入了其他细胞所储存的胆固醇，”该研究的资深作者，加州大学San Diego医学院的医学细胞与分子医学系教授Christopher Glass说。“因此，巨噬细胞演化出了非常有效的方式来代谢并清除多余的胆固醇。”
但有些巨噬细胞不能妥善处理过量的胆固醇，这些胆固醇就以泡沫状脂滴的形式在这些细胞中累积，这样的巨噬细胞有一个特殊的名称，泡沫细胞。这些泡沫细胞会产生召集其他免疫细胞的分子，还会释放信号分子开启特定基因，从而引发炎症反应。动脉粥样硬化病变是指在动脉壁中富含脂肪的泡沫细胞聚集成块状，传统理论认为这是胆固醇累积与炎症之间相互作用引发的后果。
Glass 及其同事希望通过实验了解胆固醇累积引起炎症的确切机制，以及巨噬细胞发生功能障碍的原因。他们利用形成大量泡沫细胞的特殊小鼠模型进行研究，却意外得到了颠覆前人理论的两个重大发现。他们的文章不仅描述了动脉粥样硬化损伤的形成机制，更指出了更有效的治疗途径。
“首先，我们发现泡沫细胞的形成抑制了促炎症基因的活性，这与此前的理论完全相反，”Glass说。“其次，我们发现了一个帮助正常巨噬细胞维持胆固醇平衡的分子。当这个分子含量充足的时候，它就会启动清除胆固醇的细胞通路并关闭胆固醇的合成通路。”
细胞会合成胆固醇将其作为细胞膜的结构组分，在这一过程中胆固醇的最终前体是desmosterol，这就是Glass提到的关键分子。研究显示，在动脉粥样硬化病变中desmosterol的正常功能发生了故障。这项研究显示，desmosterol能够减少巨噬细胞中的胆固醇含量，可以成为减少动脉粥样硬化发病风险的新治疗靶标
Glass 还提到，现在就有一种与desmosterol相似的合成分子，可以立即用来展开这方面的研究。此外，科学家们在上世纪五十年代曾开发了一种被称为 triparanol的药物来抑制胆固醇合成，这种药物能够有效提高desmosterol的水平。当时这种药物被用于治疗心脏病，但随后人们就发现这种药物的副反应非常严重，甚至会导致失明。这种药物随即被禁止出售。“五十年来科学已经有了长足的发展，”Glass说。“也许现在我们可以开发出一种无副作用的胆固醇抑制药物。”
