研究揭示靶向巨噬细胞中的胆固醇代谢可清除病毒感染
最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间存在关联。在病毒感染后，巨噬细胞表现为胆固醇合成减少，同时包括I型干扰素（IFN-I）在内的抗病毒基因表达增强。IFN-1可诱导25-羟基胆固醇积累，这会阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他胆固醇相关的代谢产物或酶是否调节先天免疫。
在一项新的研究中，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子细胞科学卓越创新中心的王红艳（Wang Hongyan）课题组和上海大学的魏斌（Wei Bin）教授合作筛选了调节胆固醇代谢的多种酶的表达水平，以更好地了解胆固醇代谢物如何抵抗病毒感染。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism and IRF3 Activation to Eliminate Infection”。
图片来自Immunity, 2019, doi:10.1016/j.immuni.2019.11.015。
为了找到参与抗病毒感染的酶或相应的天然胆固醇代谢物，这些研究人员从感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水疱性口炎病毒（VSV）的小鼠中筛选了肝组织中差异表达的基因。
7-脱氢胆固醇还原酶（7-dehydrocholesterol reductase, DHCR7）是一种将7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化为胆固醇的酶。携带Dhcr7突变的患者患有智力障碍。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。这项新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制剂治疗可以促进IRF3激活和I型干扰素（IFNβ）的产生，从而在体内或体外清除多种病毒。
有趣的是，用于治疗乳腺癌的化疗药物三苯氧胺（Tamoxifen）被美国食品药物管理局（FDA）批准用于抑制DHCR7的酶活性。
这项新的研究还揭示了三苯氧胺治疗在细胞水平上抑制了VSV和寨卡病毒的感染，这表明三苯氧胺可能作为一种抗感染药加以使用。用DHCR7抑制剂AY9944处理的小鼠血清7-DHC浓度显著增加，这会促进IRF3磷酸化并增强巨噬细胞中的IFNβ产生，从而保护小鼠免受致死剂量的VSV或H1N1流感病毒的侵害。
此外，这项新的研究发现病毒感染增强了AKT3的表达，而7-DHC处理则进一步激活了AKT3。AKT3直接结合IRF3并且在IRF3的Ser385位点上诱导IRF3磷酸化，此外TBK1在IRF3的Ser386位点上诱导IRF3磷酸化，从而实现IRF3的二聚化和完全激活。
总之，这项新的研究表明，胆固醇代谢的中间产物7-DHC和DHCR7抑制剂均可通过激活AKT3和IRF3来促进IFN-1的产生和抗病毒反应。这些发现可能有助于开发治疗病毒感染的新药物。这项新的研究还提供了有关胆固醇代谢如何调节先天免疫力的新见解。
