颜光美 迈出抗癌长征第一步
“癌症这件事情非常复杂，复杂性超出我们的预期。”提到自己的研究，颜光美先做了这样的背景介绍。这位湖南口音的学者具有把一项科学研究讲得曲折跌宕又峰回路转的天分。他的一个学生说，“你真该去听听颜老师讲课”，有几个学生都是听过他的课后，来到了中山大学医学院那间实验室。
根据中大官网上的介绍，这间实验室主要“从事神经科学的研究”，“同时，也从事脑瘤治疗新方法的研究。”实验室里，这位药理学教授继续讲：癌症的复杂性在于，“表面上看上去实体瘤就是体内长了个包块，但实际上，目前发现，组成这个包块的细胞有很多差异性，针对某一种细胞杀灭时，其他未被杀灭的种类仍会继续增殖，又变成肿瘤中的主流。”目前的癌症治疗中，最困难的抗药性和复发问题因此而来。
2014年，这里的研究团队在《美国科学院院刊》上发表了一篇名字拗口的论文，也让颜光美成了新闻人物。那是关于一种新的抗癌方法——溶瘤病毒M1，而相关的报道带来了一系列意想不到的效果。论文9月10日被接受，10月6日刊出，自10月中旬开始，好几个晚上，作为论文的通讯作者，颜光美需要回复280-300封的患者来信，“还有很多患者要跑到我的办公室来”，这位药理学家很无奈，“现在还只是处于实验室阶段。”
这一切，需要追溯到关于他们的溶瘤病毒研究的报道。部分报道，中国科学家“找到癌细胞天敌”，甚至，“消灭癌症”之说随处可见。在那些报道中，癌症仿佛只是屠刀下的一头柔弱羔羊。问颜光美怎么看这些报道，他低头沉思后陈述了自己接受采访的始末，然后，很委婉地表示：“参与报道的记者……写作有不同的角度，不同的风格，使用不同的比喻，我觉得，大概是这些会给公众造成一些不准确的理解。”对报道的事情解释得差不多的时候，他终于忍不住表达了小小的批评意见：“一定要写准确，不能写过头。在药物研发、癌症、生命攸关的这类问题上，一句话写过头，整个报道就不真实了。”
于是，先从癌症谈起。
化疗、靶点药、病毒
癌症是一种古老的疾病，它源于我们体内某些细胞不正确地增生，出于某些目前尚不明白的原因，“坏”细胞脱离了正常的新陈代谢，成为无限增殖的不死细胞。最初，人们对付这类细胞的办法是切除。这是个好主意，但很多情况下，并不能进行手术切除。上世纪上半叶，人们终于找到了多种化学物质可以在一定程度上阻止癌细胞的增殖，它们或剥夺细胞分裂所需的某种重要营养，或阻挠细胞分裂所需的构架，从而开启了“化疗时代”。从原理上来讲，这些化学药物针对的主要是癌细胞增殖快的特点——如若阻碍细胞分裂，受影响最大的是癌细胞而非正常细胞。然而，生长是癌症的标志，同样也是生命的标志，一种针对细胞生长的毒素，最终会攻击正常的细胞生长，同时，人体中生长最快的细胞会从一开始就像癌细胞一样承受化疗药物的攻击，结果造成患者头发脱落、皮肤干燥、口腔溃疡……
1960年代，美国尼克松政府曾有两个计划，一个是登月，一个是攻克癌症，当时的人们认为，攻克癌症比上月球容易得多。然而，事实并非如此，随着时间流逝，化疗的局限性和缺陷日渐显现。比如，颜光美向我们指出的另外两种化疗的局限：某些癌细胞通过休眠躲过了专门针对“快速分裂特性”的打击，所以，停药后癌症复发；肿瘤细胞生长到一定程度，会释放一种提醒其他癌细胞不要生长太快的信号，把长得最快的细胞干掉后，没人释放信号，原本被抑制的癌细胞觉醒了……
化疗时代之后，“精确制导”成了癌症研究的重点。根据各种癌症各自不同的弱点，各种小分子和大分子的靶向药物开始出现……而在这所实验室，最初的想法是针对颅内肿瘤。那类肿瘤在大脑中盘根错节，很难通过手术切除。人体用来防止毒素进入大脑的进化产物——血脑屏障，很好地保护了大脑里的肿瘤，使得很多化疗药物无法发挥作用。“我们选择M1时，引发我们兴趣的是它的一个特性，它可以跨过血脑屏障。后来发现，这个病毒对肝癌、肠癌、膀胱癌的有效性比对脑癌还要大。”
M1病毒的发现可以追溯至1960年代。1964年7月14日，为了研究南方的传染性疾病，一群来自北京的科学家在海南保亭县抓获了50只蚊子，从这些蚊子体内，他们分离出了这种病毒。这些科学家发现，M1除了在马身上会引起非常轻微的类似感冒的症状，对人和绝大多数动物都几乎没有致病性，不会引起什么症状。M1可以伤害体重低于12克的小鼠，但如果小鼠再长大一点，M1对它便全无作用了。于是，以致病微生物为主要研究对象的那批科学家对M1丧失了兴趣，命名之后，病毒便被封藏。几十年后，这种从未感染过人的病毒吸引了颜光美的注意，这不仅因为非致病病毒的安全性较高，而且，因为人类的免疫系统不认识M1，避免了“出师未捷身先死”的悲惨结局，为它争取到到达病灶的宝贵时间。
M1的发现过程是一系列逻辑清晰的实验设计。最初，文章的另一位通讯作者胡骏刚入实验室，尝试过一系列非致病病毒后，他们发现M1病毒可以杀死大鼠的脑癌细胞。5年后，2009年，在《细胞循环》（CellCycle）上，颜光美与胡骏就发表论文，报告了他们在M1病毒身上的新发现——这种病毒在体外实验中能够杀灭癌细胞。
之后的验证发现，M1不仅杀死脑癌细胞，而且可杀死多种人类癌细胞，并且不伤害正常细胞。再之后的难点是“找到病毒的选择性机制”。6个人，花了5年时间，筛选出五十多个基因，最终找到了一个叫作ZAP的基因。
ZAP表达的一种锌指蛋白可以抑制M1病毒的复制，在ZAP高表达的细胞中，M1不起作用，而在ZAP低表达的细胞中，M1就成了一种强大的病毒，造成细胞凋亡。妙处在于，正常细胞都是ZAP高表达的细胞，而69%的肝癌、52%的结肠癌、61%的膀胱癌的癌组织中，ZAP的表达都低于旁边的正常组织。这也就为M1选择性地杀灭癌细胞提供了便利。
“找到机制才算把研究做完，而且找到了机制，有利于之后给药时进行个体化施治。”个体化医疗是医学界近几年的热门概念，在这里，个体化施治就意味着，可以通过检测病人癌细胞是否ZAP低表达，来判断M1对他们身上的癌症是否有效，进而决定是使用M1，还是仍使用常规疗法。
病毒抗癌，这听上去新鲜而令人振奋，不过在医学界，溶瘤病毒却并不是什么新鲜玩意儿。在那篇刚刚发表的论文前言中，几位作者就曾回顾了这世上的那些成功的溶瘤病毒，它们大多由腺病毒进行基因改造而来，而M1是一种天然的非致病病毒，一种人体从未见过的“新病毒”——对新病毒，人体产生抗体需要两周，这期间，足够M1到达病灶了。
与小分子靶点药物相比，溶瘤病毒的另一个特点则是“激发免疫”。“病毒摧毁癌细胞后，肿瘤细胞的碎片会刺激机体的免疫系统，从而激活免疫系统对癌细胞杀灭。”M1是否有这类效应？“在免疫健全的小鼠上，M1病毒的治疗效果比在免疫缺陷的小鼠身上稍微好一些。”
当然，“这些只是从科学出发的推测，尚无人体实验的数据。”这是必须的补充。目前，实验室已经开始了在灵长类身上的预实验，而临床试验？“最快也要3年吧。”
最满意的研究
因为“觉得做医生去救人是一个一个去救的，但发明一种药，你就可以一下子拯救成千上万人”，这位医学院的毕业生选择了做基础研究，而不是临床。1996年，颜光美从美国归来，之后一年中，有12位博士生受他感召归国，这在当时非常罕见。1999年，在担任中山医科大学附属三院院长期间，他按照国际惯例进行了医疗设备采购的公开招标，比常规采购节约资金20%以上，被誉为“阳光下的交易”。8天后，他的院长职位被免除，理由是“公开招标在医疗界造成不良影响，而且没有请示上级”。这次事件及背后的中国医疗体制的顽疾，造成了巨大影响。在当时的报道中，他被认为是一个“新理想主义者”。
对于15年前的往事，颜光美“到现在都不愿意多谈”。“当时我们刚从国外回来，对国内的医疗领域也不太了解，当时的动机非常单纯。（现在看来，）当时的整个社会也许还没有做好准备。”不过塞翁失马，他因此获得了更多的时间和精力投入科研工作。“毕竟，无论对于持什么样管理理念的管理者，科学研究工作都是比较容易获得支持的。”
之后，他的主要工作集中于大学和实验室。作为学校的副校长，他曾负责过学校的科研、教学，学生工作，繁琐的杂务之外，他最喜欢的是在实验室的时光。每周的周一周三晚上7-9点，只要不出差，他会固定地参与学生们的实验室例会，周一讨论文献，周三讨论自己实验室的研究，以及相关领域的进展。周六周日，如果没有其他工作，他也会出现在实验室。
15年后，这位药理学家说，自己“最喜欢的事情是做研究”。不过，令他最满意的研究却并非M1，而是一种针对中风的神经元保护剂——“近年来《经济学人》上报道过类似的至少9个药物临床试验的失败，其中特别重要的一个来自阿斯利康公司，那个药物的失败，意味着15亿英镑付之东流。”而他的研究，目前已经耗时18年，之前的9年找到了一种化合物，却因为制造工艺太繁杂，不可能进行大规模工业生产而放弃。利用失败的经验，他们又筛选发现了一种新功能的胆固醇代谢产物，大约2015年初就要正式进行临床试验，“领先M1至少3年。”
让颜光美更满意的是，“那个药物的研发过程中，几个很有意思的发现”，包括发现了牛黄中真正的起效成分，一种起神经保护作用的小分子。在今年8月底，相关的研究发表在了《神经科学杂志》(Journalof Neuroscience)上，“我在美国的导师看到这篇文章，还特意发信称赞了我们这个研究。”
除了日常和实验室的工作，他喜欢电子阅读，读历史类的书。他最崇拜的人是达尔文。在达尔文那个时代，有人发明了电灯，有人发明和改良了蒸汽机，这令人类的生活变得便利，而只有达尔文的进化论，“让人变得聪明起来。”
“我们现在应用了大量的分子手段证明的一个东西，人家只要坐着船，到各地去看一看，看看鸟的嘴巴，看看动物尾巴变长变短了，就能发现这些东西的纽带是进化。我就经常在想，这个人是怎么想出来的这些东西。达尔文，把整个人类从愚昧状态下解放出来了。”
颜光美说医改
最近几年来，政府对医疗投入的不足凸显了。在改革开放早期，对整个医疗行业，采取的策略是不给投入给政策，放开医院去创收，这是当时找到的一个没有办法的办法。当时还把药品的定价权交给了医院，有个策略叫作“以药养医”，把药品加价权交给了医院，医院就可以从药品加价上取得一些回报，填补医疗服务价格偏低的问题。最近一段时间以来，嗯，大概最近十多年以来，政府开始意识到这件事情，进而逐步加大在医疗方面的投资，几乎有几千个亿。
我们过去有个认识，西方发达国家，比如美国，仍然有几千万人没有医保，但当时我们没有意识到，十多年前，中国只有城镇工作人员纳入了医保体系，剩下的几亿农民当时是没有（医保）的。最近一段时间，国家开始意识到了这个问题，在推行广覆盖的医疗保险策略，农村也有了新农合，我估计，这项工作使得中国95%以上的人都有了不同程度的医疗保险。这个保险的额度还不低。我记得很多年前，每个人都有一块钱、两块钱的医疗方面的拨款，现在好像这个数字增加到了几百块每人的水平，除了中央财政的补贴，省政府、县政府、地方上都有相应的补助。这是个巨大的进步，但这么大的投入，仍然不够。
有和没有的问题已经解决得差不多了，下一步是够和不够的问题，不过，根据发达国家的经验来看，大概永远都没有够的那一天。所以我觉得，“深水区”大概集中地体现在政府投入和需求的不匹配。（在这个背景下），整个医疗体系中各种利益主体之间的平衡问题需要解决。医院的国家拨款不够，很多东西需要医院承担，虽然叫公立医院，但国家给医院的拨款，负担那些（医院的）离退休人员的工资就花得差不多了。另外，很多地方建了很漂亮的医院大楼，引进了很先进的设备，但这些花费，都要医院的收入来支付，医院就得创收。然后医药企业那边，因为药品销售价格、药品销售方式的改革，确实有些价廉物美的药，但（只卖这些药），药厂的利润太少，它会亏本，他们就没有生产积极性了……所以，目前的矛盾很多，回旋的余地却越来越小。
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