强磁场中心等发现II型激酶药物不必然有很高的选择性
近期，中国科学院强磁场科学中心研究员刘青松课题组联合英国牛津大学Stefan Knapp 教授以及美国哈佛大学医学院Nathanael S. Gray教授研究发现：与I型药物相比，II型激酶药物并不必然具有更高的选择性：II型激酶药物既可以有很高的选择性，也可以有较低的选择性。这个结论对于激酶药物化学工作者进行 II型激酶类药物设计具有重要指导意义。强磁场中心副研究员赵铮、博士生吴宏和研究实习员王黎为主要负责人完成了此项工作。相关研究结果已在线发表在《美国化学学会化学生物学杂志》。
激酶当前被认为是抗肿瘤最重要的药物开发靶点之一，自2001年以来，美国食品药品监督管理局已经批准了23个靶向激酶的抗肿瘤药物。目前以激酶为靶点的药物按照它们结合位点的不同主要可以分为I型, II 型及III型三大类，其中I型类最为常见，主要靶向于活化状态的激酶；II型主要靶向于非活化状态(DFG-out)。自经典的II型药物格列维(Gleevec)上市后，针对此类药物的开发成为一个热点方向。根据结构分析，传统观点认为II型药物比I型药物特异性强，选择性更好。但是长久以来，II型药物是否比I型药物具有更高的选择性，有哪些激酶可以被II型的激酶药物打击一直是从事药物开发的科研人员高度关注的关键科学问题，但此前还未有详细系统的研究。
强磁场中心、英国牛津大学、美国哈佛大学医学院的科研人员及利用现有公开数据库和自身药物开发积累，以生物统计分析的方法分析目前已有的晶体结构数据、小分子抑制的选择性数据库，研究团队发现与I型药物相比，其并不必然具有更高的选择性：II型药物的选择性亦具有很大的变化性，其既可以有很高的选择性，也可以有较低的选择性。这个结论对于激酶药物化学工作者进行 II型激酶类药物设计具有重要指导意义。
此外，虽然激酶在理论上都存在着非活化状态，及DFG-out构型，但到底哪些激酶拥有可以被II型药物靶向的这种DFG-out类型构象并不是很清楚。研究团队根据小分子药物的选择性实验结果反向研究了这一问题，分析认为大约220多种激酶可能拥有此种构型，这为药物化学工作者进一步开发II型激酶药物分子指明了具体的靶点群。此外，团队所提出的系统性开发II型激酶药物设计方法为大规模开发此类抑制剂铺平了道路。
Type II 抑制剂结合模式及激酶靶标群示意图
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项目成果
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