华人学者Nature揭示免疫失控网络的救星
用分子标记给某个关键酶打上死亡标签，可引导细胞蛋白质破坏机器将之降解。而另一个分子则可在关键时刻发出警示，拯救出该酶。
这个称作TRAF3的关键酶，参与调控了与多种免疫系统相关疾病有关的一个重要分子网络。
来自德克萨斯大学MD安德森中心的科学家们发现了TRAF3的救星，并揭示了它的作用机制，相关论文在线发表在1月20日的《自然》(Nature)杂志上。
MD安德森中心免疫学系教授孙邵聪(Shao-Cong Sun，音译)及同事证实：OTUD7B对TRAF3起保护作用，这一研究发现填补了孙邵聪实验室在某一分子信号认识上一个重要的空白。
孙邵聪说：“TRAF3发生遗传缺陷或持续降解可导致非经典NF-kB信号通路活性失控。这转而会引起自身免疫性疾病以及如多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等恶性淋巴瘤。了解TRAF3的降解调控机制极其重要。”
逃避毁灭，扭转局面
在早些时候，孙教授发现了激活蛋白质复合物NF-kB的另一条非经典信号通路。NF-kB家族蛋白能够开启一些基因，它们在免疫反应、炎症、细胞生长和生存，以及发育中起重要作用。
他们发现，当NF-kB活性增高时，泛素(ubiquitins )会附着到TRAF3上，随后TRAF3被蛋白酶体破坏。
当TRAF3逃避攻击时，相同的破坏机制会转而对抗NIK蛋白，给它带上泛素标记。NIK是一种对NF-kB活性至关重要的蛋白。
由此，研究人员提出了一个关键的问题：在这一过程中是什么调控了TRAF3的破坏，控制了NF-kB?
OTUD7B出现
孙教授及同事找到了一个候选子——OTUD7B酶(又称作Cezanne)。OTUD7B在遗传上与NF-kB经典信号通路中的一个活性酶A20非常相似。OTUD7B和A20都是去泛素化酶。但A20在非经典NFkB信号中无活性。
通过诱导来自OTUD7B缺陷小鼠的细胞表达非经典NK-kB信号，研究人员发现：
• TRAF3发生了降解，它的靶蛋白NIK累积
• TRAF3泛素化
OTUD7B完好的细胞抑制了非经典NF-kB信号。
小鼠体内各种免疫效应
和敲除A20的情况一样，敲除OTUD7B基因会引起小鼠生物学改变，但却不会导致它们死亡。
OTUD7B抑制小鼠肠内淋巴样细胞生长显著加速，B细胞对抗原反应性增高。“如果这两种症状持续出现，在基因敲除小鼠中也是如此，那么它们有可能推动了自身免疫性疾病或炎症，”孙教授说。
此外，研究人员还发现，OTUD7B敲除小鼠对于致死性肠致病菌C. rodentium免疫反应增强。所有具有正常OTUD7B的小鼠均死于细菌感染，而75%的基因敲除小鼠却存活下来。
孙邵聪表示，梳理出导致这些效应的原因，并开发出以OTUD7B作为靶点的抑制剂来促进肠内免疫，还需要开展更多的研究。
孙邵聪说：“了解到TRAF3在调控T细胞和B细胞激活中发挥相互对立的作用具有重要的意义，这表明OTUD7B具有一种细胞类型特异性功能。因此，与大量其他的研究发现一样，评估OTUD7B的治疗潜力或许还需要付出更多的精力。”
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