武汉大学郭德银教授：用CRISPR/Cas9攻克艾滋病
来自武汉大学的研究人员在新研究中证实，借助于CRISPR/cas9对CXCR4进行基因组编辑可赋予细胞对HIV-1感染的抵抗力。这项研究工作发布在《Scientific Reports》杂志上。
这篇论文的通讯作者是武汉大学的“珞珈学者”特聘教授，博士生导师郭德银（Deyin Guo）。其主要研究领域为分子医学病毒学 （RNA病毒复制与免疫逃逸机制；艾滋病毒基因治疗）。
自1983年被发现及确证为艾滋病(AIDS)的病原体以来，人类免疫缺陷病毒(HIV-1)造成了这一疾病在全球的迅速流行。它可以引发渐进性的免疫缺陷及严重的神经系统疾病，并最终导致致命性艾滋病。尽管高效抗逆转录病毒疗法(HAART)可将病毒血症将至临床检测不到的水平，延长HIV-1感染者的寿命，它也具有许多的局限如费用高昂及耐药和毒副反应等副作用。并且，在终止抗逆转录病毒治疗（ART）后潜伏的HIV-1储存库可导致病毒反弹。因此，当前迫切需要开发出替代性治疗方法。
HIV-1是通过表面包膜糖蛋白循序结合细胞主要受体CD4及趋化因子受体CCR5或CXCR4来进入细胞的。CCR5表达于淋巴细胞、骨髓细胞和 CD4+ T细胞中，负责建立新感染并在感染慢性期占据主导地位。一些天然携带纯合子CCR5-Δ32突变的罕见个体高度抵抗HIV-1感染，除增加了对一些病原体的敏感性之外没有明显的表型改变。一旦建立感染，HIV-1可利用CXCR4作为选择性受体进入细胞。X4嗜性HIV-1病毒株存在于一半的晚期感染中，并与更快速的疾病进展有关。基于以往的研究结果，CCR5和CXCR4都可以作为基因组工程技术的治疗靶标。
CRISPR-Cas系统最初被确认为是存在于细菌和古细菌中的适应性免疫系统组成部分，由CRISPR RNAs (crRNAs)和Cas蛋白构成，可识别及降解入侵病毒和质粒的互补序列。这一系统已被证实有着巨大的潜力在各种宿主如植物、斑马鱼、果蝇、小鼠、猕猴和人类细胞中实现基因编辑。
近期有研究报道称，在多能干细胞和造血干细胞中采用转录激活样效应因子核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9成功靶向了CCR5。但尚未有人用CRISPR/Cas9靶向过CXCR4。在当前的研究中，研究人员采用CRISPR/Cas9系统将CXCR4功能缺失突变导入到了Ghost -CXCR4细胞、Jurkat细胞和原代人类CD4+ T细胞中。通过慢病毒介导传递CRISPR/cas9载体，双等位基因失活CXCR4赋予了改造细胞对HIV-1感染的抵抗力。对预测脱靶位点进行序列分析揭示出CXCR4打靶的高度特异性及可以忽略的脱靶诱变，未对细胞分裂及增殖造成影响。
作者们指出，对CXCR4进行精确及有效地基因组编辑为未来抗HIV感染治疗应用提供了一个新策略。
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