历史性时刻到来！全球首个CRISPR基因编辑疗法获批上市
自11月16日至发稿时间，瑞士基因编辑公司CRISPR Therapeutics股价股价持续上涨，成为了市场关注的焦点。原因是CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel，exa-cel）获得了英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可。这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。
基因编辑历史性的时刻到来
美国药企福泰制药Vertex Pharmaceuticals和瑞士基因编辑公司CRISPR Therapeutics共同共同开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。据估计，英国有2000名患者有资格接受Casgevy。
Vertex首席执行官兼总裁Reshma Kewalramani医学博士表示：“今天是科学和医学史上具有历史意义的一天：Casgevy在英国的授权是世界上第一个基于CRISPR的疗法的监管授权。”
“我希望这代表了这项诺贝尔奖获奖技术的众多应用中的第一个，以造福符合条件的严重疾病患者。”CRISPR Therapeutics董事长兼首席执行官Samarth Kulkarni博士说。
回顾Casgevy的“身世”
2012年，CRISPR基因编辑横空出世。问世之初，所有人都觉得这将会是生物科技领域最强大的工具之一，然而，在疗效与安全性问题的双重困扰下，CRISPR基因编辑exa-cel疗法在临床中运用步履维艰。
2015年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics达成合作，共同致力于开发针对血红蛋白病的基因疗法。
2017年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布联合开发CTX001。这是一种自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，旨在通过修饰人体造血干细胞，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而改善患者的病情并减少输血需求。后来CTX001被更名为exa-ce。
今年6月8日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合宣布，FDA已受理exa-cel用于治疗镰状细胞性贫血（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的BLA申请。两项适应症的PDUFA日期分别为2023年12月8日（SCD）和2024年3月30日（TDT）。如果获批，exa-cel将成为全球首个获批的CRISPR基因编辑药物。
当大家都在翘首企盼美国FDA揭晓“该疗法能否被批准上市”的答案时，没想到英国MHRA竟先为CRISPR带来了好消息，批准Casgevy上市。exa-cel被更名为Casgevy。
所以Exa-cel、Casgevy和CTX001是同一款基因编辑疗法的不同名称。
Casgevy疗效
Casgevy是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造修饰，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在胎儿发育期间就存在，在出生后转变为成人形式的血红蛋白。通过CasgevyTM治疗，可以提高HbF水平，并缓解TDT患者的输血需求，同时减少或消除SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。
Casgevy源自基因编辑工具CRISPR/Cas9系统。基因编辑工具CRISPR/Cas9系统的发明者法国科学家艾曼纽尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer A.Doudna）也因此获得了2020年诺贝尔化学奖。
Casgevy市场前景
Casgevy的安全性仍是当前国内外聚焦的关注点。
在今年10月31日，美国FDA召开外部专家会，探讨基因编辑疗法exa-cel的未来走向。专家小组在会议上表示，这种细胞病疗法足够安全，可以用于临床。基因编辑疗法exa-cel顺利通过了大考。
实验数据表明，Casgevy在治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者的临床试验中取得了积极成果。
在针对SCD患者的临床试验中，共有45名患者接受了Casgevy的治疗。在可评估疗效的30名受试者中，高达29名（96.7%）患者的治疗时间已达到进行主要有效性中期评估的标准。更令人瞩目的是，这29名患者中有28名（97%）在接受治疗后至少12个月内未出现严重疼痛的状况。所有30名可评估受试者都达到了接受Casgevy输注后12个月内的重要指标HF12。
在针对TDT患者的临床试验中，共有54名患者接受了Casgevy的治疗。有42名患者参与试验的时间足够长，有资格进行主要疗效中期分析。其中，39名（93%）患者在治疗后至少12个月内不需要输注红细胞，而剩余三人的红细胞输注需求减少了70%以上。此外，治疗的副作用与自体干细胞移植相关的副作用相似，包括恶心、疲劳、发烧等。
值得一提的是，这些正在开展的临床试验研究中并未发现重大安全问题。所有接受Casgevy治疗的SCD和TDT患者的安全性与使用白消安药物和造血干细胞移植的清髓治疗基本一致。这无疑为Casgevy的进一步临床应用提供了坚实的安全性基础。
在Casgevy治疗SCD和TDT的两项全球临床试验中，都取得了理想的效果，即至少连续12个月没有严重的血管闭塞性危象（VOCs）或独立输血。一旦临床试验成功，这些患者有望终生受益。在这些正在进行的研究中，迄今为止接受Casgevy治疗的97例SCD和TDT患者的安全性与白消安和造血干细胞移植的清髓性预处理基本一致。
实际上，exa-cel疗法的获批上市仅仅是开始，而其后续的商业化道路将面临更大的挑战。根据非营利组织临床和经济评论研究所的一份报告，如果该疗法获得批准，其预计价格将极其高昂，每位患者的费用可能高达200万美元。如此高昂的治疗费用，很可能会成为患者获取治疗的一大障碍。因此，exa-cel疗法的商业化前景仍存在诸多不确定性。
