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大规模平行测序揭示ALS关键蛋白靶点
俄勒冈健康与科学大学OHSU口腔医学院的研究人员通过大规模平行RNA测序，发现肌萎缩侧索硬化症ALS和其他神经退行性疾病中的重要蛋白TDP-43的缺失和过表达，会激活多种不同的分子通路。文章发表在G3: Genes, Genomes, Genetics杂志上的2012年7月版上。
在美国，每年约十万成年人中就有两个患有ALS，而且患者的预后很差，90%的ALS患者会在诊断后十年内死亡。这项新研究的成果能增进人们对ALS以及阿尔茨海默症和帕金森症等神经退行性疾病的了解，并有望帮助研发相关新药物。
人体内TDP-43蛋白(Tar-DNA结合蛋白)与ALS和其他神经退行性疾病有关。TDP-43蛋白具有两个保守的RNA结合域，而且已有文献证明了TDP-43蛋白在RNA代谢中的作用，包括pre-mRNA剪切和转录抑制。
OHSU的研究团队通过在模式生物果蝇中提高或剔除TDP-43蛋白的表达，来研究该蛋白对于中枢神经系统的转录组的影响。研究人员利用Illumina GAIIx测序仪，进行了大规模平行测序(RNA-seq)，得到了基因改造果蝇的中枢神经系统的基因表达图谱，研究团队发现TDP-43的缺失导致了广泛的基因激活和剪切改变，而其中大多数可以通过恢复TDP-43表达来逆转。相反，TDP-43过表达引起了基因表达的减少。
尽管此前有研究指出，TDP-43的缺失和过表达都在ALS中存在，OHSU的这项新研究显示，这两种情况下的基因表达图谱几乎没有重合，说明TDP-43的缺失和过表达所影响的基因是不同的。
此前有研究分析了TDP-43在体内的作用位点，而OHSU的这项新研究中差异化表达的基因分析结果与之一致，说明TDP-43蛋白在中枢神经系统中的作用是进化保守的。
“我们的数据显示TDP-43蛋白在神经突触传导、突触的释放和内吞作用中起作用，”研究的领衔作者Dennis Hazelett博士说。“研究也揭示了Wnt和BMP通路潜在的新调控机制，其中的许多调控靶点都是进化保守。”
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