癌症研究大师Cell子刊发表白血病重要论文
来自贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)和哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi早在1994年便开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯，他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。2011年其率先提出的CeRNA调控基因表达假说引起了科学界的巨大轰动。
近年来，在大约20%的急性髓性白血病(AML)中发现了两种代谢酶：异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1 )和异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)存在突变。由此，人们提出突变IDH蛋白可作为这种常见成人白血病形式有吸引力的药物靶点。
现在由Pandolfi领导的一个科研小组，构建出了一种携带人类AML中最常见IDH2突变的转基因小鼠模型，在这一过程中解答了一个重要的问题：这些突变的IDH蛋白是否是生物体中白血病发生和维持的必要条件。
在线发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的这些新研究发现证实了IDH2的有力致癌作用，支持了它可以作为这种普遍血癌类型的一种治疗靶点。此外，研究人员开发出的这一转基因模型为评估单独使用潜在突变IDH2抑制剂、或联合其他化合物的药理效应提供了一个重要的新工具。
Pandolfi博士说：“真希望我们有一天能够用一种靶向这一遗传异常的药物来治疗IDH2突变白血病患者。现在我们的转基因动物模型证实IDH 突变促成了体内的急性白血病发生，甚至在突变IDH并非癌症发生必要条件的遗传环境中，突变IDH对于白血病细胞的维持也起着至关重要的作用。”
三羧酸循环(TCA cycle)对于许多的生化信号通路至关重要，而IDH1和IDH2是三羧酸循环中的关键酶。这些蛋白的某些突变形式获得了一种生成特异性代谢产物2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)的新能力。研究证实在一些癌症患者体内2-HG高水平累积，因此它被描述为是一种“癌代谢产物”。
论文的共同主要作者、BIDMC癌症研究所Pandolfi实验室研究人员Markus Reschke博士说：“我们的目标是生成一种可诱导且可逆的突变IDH动物模型。这使得我们得以解答一个重要的、悬而未决的问题：在活动性疾病中抑制突变IDH蛋白是否会影响生物体中的肿瘤维持或进展?”
Reschke和共同主要作者Lev Kats博士研究了两种不同的模型：一种逆转录病毒转导模型，以及采用IDH小鼠与具有其他白血病相关突变的小鼠杂交获得的一种转基因模型。
在第一种模型中，IDH突变与癌基因HoxA9和Meis1a组合，这两种癌基因是AML中调控失常的许多信号通路的下游靶点。研究结果表明在遗传去诱导突变IDH的2周内有分化的迹象，两周后，8只动物中有6只检测不到白血病细胞，疾病完全缓解。
作者们说，这些结果是令人惊讶且鼓舞人心的，证明了当IDH作为早期事件发生时，随后遗传“击中”的结果就是导致了白血病转化。
Kats 说：“这一逆转录病毒模型使得我们能够观察到，IDH2对于维持HoxA9/Meis1a诱导的AML至关重要。但这仍然是一种替代模型——从本质上讲，这并非人类患者中发生的事件。”
因此，研究人员继续开发了一种更接近于重演人类AML遗传学的转基因模型。
Reschke 说：“通过将突变IDH2动物与包含其他白血病相关突变，包括FLT3突变的小鼠杂交，我们观察到复合突变的动物形成了急性白血病。这一令人兴奋的研究发现告诉我们，突变IDH2在体内促成了白血病发生。”与逆转录病毒转导模型一样，遗传去诱导突变IDH2导致了白血病细胞增殖减少和/或分化，进一步证明了突变IDH2表达是维持白血病的必要条件。
Pandolfi说：“这一模型验证了突变IDH蛋白是继续开发靶向抗癌治疗的一个非常强有力的候选靶点。该模型对于研究有可能发生的治疗性耐药的机制也具有非常重要的价值。”
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