二十年磨一剑 打开DNA研究新天地 邓子新院士访谈
中国科学院院士、上海交通大学教授邓子新说：“我们有一百个一千个理由可以放弃：拿不到研究基金、不被人认可……但我们从来没有放弃过，一直做下来了。”
2007年8月，邓子新应邀出席在英国纽卡斯尔召开的第十四届国际放线菌生物学大会，并作了DNA大分子上一种新的硫修饰的研究报告。
2005年9月，中国微生物学家、中科院院士、上海交通大学教授邓子新的研究团队在《分子微生物学》期刊上发表论文，报告在DNA大分子上发现了一种新的硫修饰，这是首次在众多细菌的DNA上发现第六种新元素硫。
“新发现让人瞠目结舌，”德国马普实验医学研究院化学生物学家弗里茨·爱克斯坦(Fritz Eckstein)撰文写道，“它打开了一扇全新窗口，将大大激发人们对DNA大分子上众多新谜团的激情探索。”
从1987年在实验中发现“一种习以为常的小现象”，到2005年发表细菌DNA上存在硫修饰的第一篇论文，邓子新团队可是费了九牛二虎之力。邓子新坦言：“那时什么也不知道，完全是一个谜，但问题一直萦绕在我脑海中。而这个项目的重要性一直得不到同行认可，大家不认为你是疯子就不错了，以‘非共识项目’形式可获得国家自然科学基金委生命科学部主任基金的资助是对我巨大的鼓励。”
2007年11月，邓子新在北京接受了《科学时报》专访。
一个非共识项目
早在20世纪50年代，科学界就已确认DNA是生命的遗传物质，它由碳、氢、氧、氮和磷5种元素构成；1953年4月25日，美国学者詹姆斯·沃森和英国学者弗朗西斯·克里克在《自然》杂志上发表一篇论文，描述了DNA的双螺旋结构，这篇论文开创了分子生物学的新时代。
1987年，邓子新在英国英纳斯研究中心做博士后。在和同事周秀芬做一批细菌DNA的电泳实验时，他们发现在同一块电泳凝胶上，一些细菌的DNA发生了降解，而另一些细菌的DNA则不降解。“整个DNA的提取、电泳等过程都是一个人操作的，在同样的环境、操作方法和实验条件下，为什么不同生物来源的DNA会出现降解特性完全相反的差异呢？这不应该是DNA提取过程中人工操作的问题，好像是由不同生物自身的遗传特性决定的，所以，我就想究根问底。”邓子新说。带着这样的疑问和困惑，邓子新回到了武汉华中农业大学。
但令邓子新感到更困难的是得不到同行的认可。“上世纪90年代中期，我们得到初步信息，觉得这种现象可能与硫有关，但国际国内都不认可，也得不到资助，相当长一段时间内都是应付同行的质疑，而且每应付一个质疑，总要花上一年半载的实验过程才能解答, 论文也发表不了。”他说：“当时在国内立项资助也很成问题，因为太新的想法容易被人看成是在‘忽悠’经费，所以往往申请了也白搭。”
好在邓子新还是个多面手，在微生物分子遗传学、抗生素药物代谢工程和化学生物学领域都做出很有显示度的工作，发展了一系列重要抗生素产生菌的体内外分子操作技术，设计了一系列新抗衍生物，取得了一批抗生素基因簇或其药物衍生化合物的ZL。虽然这些工作使他陆续获得了不少经费支持，但他一直“痴心”的这个DNA降解中的谜却得不到经费支持，不得已，他就从自己的其他项目“借用”资金，国内做不成的实验，就通过国际合作来解决。
厚积薄发
1997年，邓子新和同事已经将有关基因分离出来，分析结果暗示，这些基因编码的蛋白质与硫有关。他说：“那是我们第一次拿到DNA上存在硫修饰的证据, 但当时还没有遗传学、生物化学、尤其是没有化学水平的最终证据，难以服众。”
邓子新决定从化学的角度着手研究，比如，用同位素标记的含硫化合物喂养细菌，再通过同位素示踪DNA上是否结合了硫元素，或者说同位素标记的硫元素是否特异性地结合到了DNA上。
2000年，上海交通大学创办Bio-X生命科学研究中心，邓子新在此中心组建了微生物遗传学团队，从武汉来到了上海。“当时交大给我提供的较好的工作条件和启动经费，无疑是这个项目得以顺利展开的最好催化剂, 原本制约这项研究工作的设备和试剂条件终于得到了大大改观。”他说：“在这项研究中，很多实质性的进展还是主要得力于这几年交大的重视和支持。”
实质性进展给了邓子新新的信心。2003年，他着手申请国家自然科学基金委的重点项目，然而“答辩没有通过，说明认可的程度很低，但基金委认为这是一个有潜力的项目，因此以基金委生命科学部主任基金的方式给了我一笔30万元的资助”。邓子新说：“这是在非共识的情况下得到的经费，我很感动，因为这毕竟是支持挑战常规的一种鼓励。”
邓子新厚积薄发，2004年，他在实验中证实了细菌DNA分子中硫元素的存在。2005年，他的研究团队在《分子微生物学》期刊上发表题为《DNA大分子上一种新的硫修饰》的论文。“这是国际上第一次正式认可这个成果，当年也被评为中国高校十大科技进展，之后，又发表了一系列的相关文章，这是水到渠成的结果。”
2007年4月、5月、7月和8月，邓子新团队相继在《核酸研究》、《生物化学》和《分子微生物学》等期刊上连续发表4篇论文，报道DNA硫修饰研究相关的酶学功能、修饰位点、生物类别和分布规律，以及DNA硫修饰研究的后续进展。由此，他们的研究成果进入国际视野。
硫元素掺入DNA骨架
虽然已经证实细菌的DNA上掺入了硫元素，但具体是在什么位置掺入的呢？这需要弄清楚这种DNA硫修饰的精细化学结构。邓子新说：“我们在化学结构上做了好久好久，走了很多弯路，都迟迟没有得到最终阐明。”
机会不期而至。2005年底，邓子新的一位博士毕业生陈实到美国麻省理工学院(MIT)做博士后。陈实在MIT工作的那个实验室与化学结构研究关系不大，但他是个有心人，当他了解到彼得·帝丹教授的实验室做化学结构的水平相当不错时，就和帝丹商量，能否与他的实验室合作鉴别DNA上这种硫修饰的化学结构。这一谈，引起了帝丹的极大兴趣和热情。2006年初，邓子新派博士生王连荣带着前期工作的材料积累和基础到帝丹的实验室去鉴别结构。
“这次成功也充满了偶然和机会。”邓子新说：“一般情况下，最后得到的磷硫酰二核苷结构是会被其中用到的某种酶水解裂开的，但在王连荣的实验中，3种酶混合后的缓冲液体系正好抑制了这种酶水解磷硫酰的活性，其化学结构也得以最终鉴定。”
利用高压液相色谱和质谱技术，他们成功解析出DNA硫修饰的精细化学结构为“R-构象的磷硫酰”。在2007年10月14日在线出版的《自然—化学生物学》期刊上，双方合作发表了题为《细菌DNA大分子上的磷硫酰化》的论文，论文审稿人评价说，“这篇论文具有最高级别的科学价值”。同期杂志的《新闻与观点》专栏中配发了特写文章，指出这是迄今为止在天然DNA骨架上发现的第一种生理修饰。
2007年11月号的《自然—化学生物学》印刷版正式刊发了这篇论文，编辑部在封面以“硫元素与细菌DNA相遇相知”为题，画龙点睛地给予了导读。德国马普实验室的化学生物学家弗里茨·爱克斯坦应邀在该期的《新闻与观点》专栏为这篇论文撰稿，爱克斯坦在题为《细菌DNA的磷硫酰化》一文中称，“发现细菌DNA骨架中发生了磷硫酰化修饰的结果，简直令人瞠目结舌”。虽然早在1997年就感知到了DNA上硫元素的存在，但邓子新也认为“它以磷硫酰化的形式存在于DNA的骨架上倒是颇有些意外”。
反响热烈
新发现让邓子新兴奋不已，“十多年来，我们都是在黑暗中探索，如今，一个石沉大海的谜被解开了，突然眼前一亮，就像站在上海东方明珠电视塔上一样，一切都那么开阔，可以看得那么远”。
然而，这一研究成果在化学界和生物界引起的瞬时共鸣反应，还是多少有点出乎邓子新的意料。在论文上网后的第三天，也就是11月17日，美国化学会在《化学与工程新闻》周刊上发表题为《DNA骨架中换进了硫元素》的评述文章，配发DNA上硫修饰的化学结构示意图，并醒目地以“硫元素的意外”为题进行了介绍。
美国化学学会的文章说：“有一种人造的DNA修饰物，原本只是生物化学家和基因治疗专家们工具箱中的常见药，现在发现细菌也可以天然合成。”
“这篇最新的研究报道源于邓研究团队持续十几年来的工作。他们证实将硫掺入到DNA中的过程是由5个酶协同完成的。在很多细菌中都发现了这套酶，但还没有人在高等生物中寻找或找到过。”帝丹说。
10月24日，《自然中国》特写刊物也将这一成果列入《最新研究亮点》，并配发了由著名肿瘤学专家Felix Cheung专文撰写的题为《DNA化学之硫降解篇》，称“科学家们知道硫元素结合到DNA骨架上会使之降解，但至今不知道这原本是一种硫修饰的化学，并被中美科学家联合破解为DNA的磷硫酰化，且证明是由一个称作dnd的基因簇来完成整个修饰过程”。
邓子新说：“以生命大分子为对象的这项成果能够强烈地被化学家和生物学家共同感知或吸引，并认识到它的重要性，这并不出乎我的意料，更说明今天生物学与化学结合得非常紧密，DNA大分子是生物的遗传物质，属于生命科学的范畴，但在结构上又涉及到化学问题，在生理功能上又属于生物学问题。今天，在我们已经认知多年的DNA化学结构中，最终还是用先进的化学手段鉴别出一种新元素硫。诚然，生物学家和化学家们共同关心的问题太多了，兴许正是这种学科交叉和共识才是明日新科学突破的催化剂或希望所在。”
让人浮想联翩
1965年，瑞士科学家沃纳·阿贝尔(Werner Arber)根据在实验中观察到的现象，首次提出细菌的限制——甲基化修饰系统机制。1978年，阿贝尔和两位美国科学家获得诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现限制酶及其在分子遗传学方面的应用”。这一发现开启了DNA甲基化修饰的新领域。
作为DNA结构的第一个补充，DNA的甲基化修饰限制系统十分引人注目。它可以限制外来生物入侵，使生物体保护自身遗传稳定性；它在基因表达、基因沉默等方面的作用对分子生物学的发展具有里程碑式的贡献。科学家们后来发现这种修饰可以遗传，他们开始以全新的视野来理解生命现象，一个新的学科——表观遗传学诞生了。
如今，在天然DNA骨架上发现的硫修饰构成了对DNA结构的又一新补充。“DNA上还会有其他类别的修饰吗？又会是怎样的修饰？这项发现不禁让人浮想联翩。”新英格兰生物实验公司的首席科学家理查德·罗伯特是1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者，他在美国化学会评述文章中如此感叹。
邓子新说：“以前从来没有人在DNA骨架上发现过修饰，这是第一次，但这种现象为什么会存在呢？我相信存在本身就有它的意义。磷硫酰化的DNA可能控制着基因的表达等，其潜在的生物学和生物工程学意义还需要我们一步一步去阐明。”
在谈到下一步的打算时，邓子新说：“经过了20年的努力，开辟了这个领域，我们肯定要在相关领域中领好头。国际学术界认可了我们的工作，认可了这个开创出来的领域，这是个契机。我们必须保持在这个基础研究领域的领先地位，为应用创造机会，并希望我们的研究成果能得到实际应用，造福社会。”
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