《自然》:可控制癌症基因开关的分子首次合成

2010-9-27 13:16 来源: 科技日报
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  为了阻止肿瘤生长蔓延,科学家们不断从各个途径不懈努力。美国科学促进会、英国《自然》杂志网站近日报道,美国达那·法博癌症研究所一个国际联合研究小组研制了一种分子,能让控制癌症的基因指令失效,从根本上抑制了癌症肿瘤的生长。

  新研究演示了一种蛋白质能向癌症基因发出“停止”和“开始”命令,这种蛋白就是表观基因“阅读”蛋白,也正是今后癌症治疗所瞄准的目标。

  最近几年,控制癌症基因行为的研究有了很大发展,用控制基因开关的方法治疗癌症效果明显。论文主要作者、达那·法博癌症研究所詹姆斯·布雷德纳说,如果能关掉一个癌细胞的生长基因,细胞就会死亡。相反,如果打开一个正常组织基因,会让癌细胞变成正常的组织细胞。

  他们研究的是一种罕见却极具侵袭性的癌症,即儿童与青年睾丸核蛋白中线癌(NMC),这是一种完全由基因特征来定义的疾病——BRD4-NUT基因易位。这种癌症很顽固,常在胸部、头、颈等沿着身体竖直中线部位发生,临床中尚无有效治疗方法。化疗只在短期内有效,最终无法阻止肿瘤蔓延。

  NMC癌症是由染色体“换位”引起,两个来自不同染色体的基因连接在一起,这种异常的合并蛋白称为BRD4-NUT。

  细胞中的基因指令就像是一种“书签”,染色质基板上的表观基因为“书写”蛋白,另一组表观基因好比橡皮擦,称为“抹擦”蛋白,能清除书签。而第三种表观基因蛋白,是一种能“阅读”指令“书签”的蛋白,从而控制基因开关,这正是研究人员瞄准的目标。

  有科学文献上指出,某些镇定类的药物如安定(Valium)、阿普唑仓(Xanax)和络艾塞半(Ativan)等,能降低BRD4的效力。以此为线索,布雷德纳和另一位研究者齐军(音译)开发出一系列分子,并观察它们能否抑制BRD4-NUT基因中的“阅读”蛋白。

  结果,有一种组合分子做到了这一点,研究人员将其命名为JQ1。这种组装分子是一套组装起来的“表观基因组”,能影响细胞的多层机制,从而控制基因行为。它兼具两种功能:一是锁住NMC癌细胞中的异常蛋白,二是让它们停止分化复制,“忘记”自己癌细胞的身份,逐渐恢复成正常细胞的样子。

  他们从病人身上移植了NMC癌细胞到实验室小鼠身上,并给一些小鼠使用了JQ1分子。布雷德纳说,效果非常明显,所有接受了JQ1分子治疗的小鼠都活了下来,而没用JQ1的都死了。

  目前,齐军及其团队正在扭转分子形状,以发挥其最大功效。布雷德纳还指出,由于能传送选择性分子给致癌蛋白,让它们停止癌症程序,这就把副作用降到了最低。开发JQ1或此类分子药物,可能会产生第一个专为NMC病人设计的个体化治疗,也将为抗癌治疗带来一种新方法。