蛋白质机器与生命过程调控重点专项3个项目启动实施
近日，国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项“蛋白质机器三维结构导向的新型药物研发关键技术研究”、“信号转导过程中蛋白质机器的活细胞标记与在体调控”和“蛋白质机器动态结构的核磁共振研究方法及应用”等3个项目启动实施工作会议在北京大学召开。北京大学、科技部高技术研究发展中心代表、3个项目的骨干成员和项目专家组参加了启动会。
项目负责人分别介绍了项目的总体情况，对项目的研究内容、实施方案以及进展情况进行了汇报，与会专家对项目的目标和执行情况进行了讨论，充分肯定了各项目的实施方案，提出了建设性意见和建议。
“蛋白质机器三维结构导向的新型药物研发关键技术研究”项目旨在研发以蛋白质机器三维结构为导向的基于结构的药物设计新方法和新技术，进行应用检验与技术推广。项目拟解决的关键问题和主要研究内容包括：（1）发展基于实验测定的蛋白质机器三维结构进行构象系综采样的高效计算方法，发现瞬时的结合位点和别构位点；发展适用于构象系综的蛋白质机器与配体分子结合能计算方法与打分函数以及结合过程动力学常数的计算方法和软件；建立针对构象系综的药物虚拟筛选、基于片段的药物设计方法和活性化合物优化方法与相应的软件。（2）针对蛋白质机器系统进行建模与系统动力学分析，发展系统关键节点与控制方案分析计算方法，发展调控机器系统的多靶标药物设计方法和软件。（3）研究蛋白质机器与配体的多重对映关系，发展化合物潜在靶标预测方法以及化合物的毒副作用预测方法，为活性化合物的生物效应评估和老药新用途发现提供预测技术与软件。
“信号转导过程中蛋白质机器的活细胞标记与在体调控”项目旨在研发活细胞内的蛋白质特异标记技术和相应的超高分辨率成像方法，实现膜蛋白和酶家族蛋白等参与细胞信号转导蛋白质机器的动态标记与超高分辨成像。项目将研发特定酶家族蛋白的“活性捕捉”探针，“在体”监测和捕捉家族成员蛋白的翻译后修饰和活性状态变化及其介导的蛋白-蛋白相互作用。利用“在体”化学探针实现活细胞内蛋白质功能的原位研究，获得目标蛋白的靶向干预分子，揭示病原菌效应蛋白干扰宿主信号转导蛋白质机器的分子机制，发现潜在药物靶标和苗头化合物，解析蛋白抗性的分子机制。项目以病原菌-宿主相互作用过程中的蛋白质N-磷酸化修饰和蛋白质糖基化修饰作为两个突破口，从上游探针的设计开发、生物学问题研究和生物新机制发现、新生物学通路的小分子干预，开展全链条贯通性研究。
“蛋白质机器动态结构的核磁共振研究方法及应用”项目，针对“蛋白质机器动态结构及瞬态相互作用”关键前沿科学问题和蛋白质动态结构核磁共振研究技术中的关键瓶颈问题，应用液体和固体核磁共振技术对水溶液和磷脂膜环境中蛋白质机器动态结构研究所的优势及特点，从蛋白质机器结构动态特性的时间和空间尺度，角度，系统地研究一系列具有高时空分辨率的蛋白质动态结构研究的核磁共振新技术和新方法，包括核磁共振脉冲技术和数据分析方法，选择性同位素标记样品制备技术，在蛋白质机器作用机制及生命过程调控机制的研究中推广应用，提升我国在蛋白质领域的研究能力和水平。
项目专家组认为“蛋白质机器三维结构导向的新型药物研发关键技术研究”项目所发展的药物设计技术和软件具有很好的应用与推广价值，对推动我国药物研发的创新性发展将起到促进作用，建议推广“信号转导过程中蛋白质机器的活细胞标记与在体调控”项目研究所发展的化学生物学技术，更好地为生物学家提供通用性工具。3个项目具有很好的互补性，应当加强项目之间的研发交流合作。
