温州医科大学李校堃团队解析FGF23蛋白质机器、揭示FGF...
温州医科大学药学院李校堃教授团队与美国纽约大学医学中心MoosaMohammadi教授团队通过数年联合攻关，在国际上率先解析“抗衰老蛋白αklotho-成纤维细胞生长因子受体1c (FGFR1c)-成纤维细胞生长因子23 (FGF23)”三元复合物晶体结构。
这一相关成果以长文（Article）形式发表在国际顶级综合性学术期刊《Nature》（影响因子40）（αKlotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signaling，Nature, 2018）。
作为FGF领域里程碑式的发现，该项研究驳斥了一项存在了20年的猜测——以古希腊神话中纺织生命之线的女神klotho的名字命名的αKlotho是一种可以独立发挥衰老调节的因子。从解析的三元复合物结构中可以清楚的看出αKlotho作为一种非酶活蛋白，它的所谓调节衰老的功能则是与FGF23和FGFR1形成复合体并协助后两者来实现的。由于已有的研究证明FGF23在体内的异常表达与肾病的发生发展有密切的关系，是慢性肾病的关键治疗靶点，因此该项研究为新型肾病诊断试剂和治疗药物的设计和开发提供了清晰的结构蓝图。
这项研究还颠覆性的指出肝素这一广泛存在于人体多种器官的多糖对内分泌FGF家族活性发挥同样是必须的，进而明确了肝素是庞大的生长因子家族所有成员促进受体二聚化并产生相应生物学功能的“万能钥匙”。
klotho-FGFR-FGF23-HS对称的四元复合物模型(图片来自nature, doi:10.1038/nature25451)
温州医科大学李校堃教授科研团队长期从事FGF家族蛋白的基础和新药开发研究。早在20多年前就基于结构分析对旁分泌型FGF进行遗传修饰和改造，成功解决长期制约其产业化的系列工程技术难题，十多年前就在国际上率先研制出FGF1和FGF2系列创新药物，并广泛应用于烧、创伤和糖尿病下肢溃疡的治疗，团队核心成员肖健、张宏宇、林丽、赵应征、金利泰等针对临床多发性、多种类复杂创伤治疗重大需求，系统开展FGF给药途径和递送方式的研究，提升了生长因子类蛋白药物的临床适用范围和患者适从性。截止2017年，该团队研发的三个一类新药在中国已累计用于8000万次创伤患者，取得了巨大的经济和社会效益，并荣获2009年国家技术发明二等奖，2015年李校堃教授与团队成员肖健、张宏宇等与解放军总院付小兵院士团队联合又获得国家科技进步一等奖。
近10年来，团队核心成员梁广、黄志锋、林灼锋、王晓杰、谭毅等教授积极推进FGF家族蛋白（主要是FGF21和FGF23）在内分泌调节方面的研究与开发。梁广教授于2012年承担国家863计划课题“FGF23慢性肾病诊断试剂盒研发”，已顺利结题并申报了国际发明ZL（PCT/CN2015/097926）；黄志锋教授利用结构生物学手段，于2016年和2017年相继阐明了FGFR1受体二聚化是激活下游底物PLCg的必要条件以及受体二聚化强弱控制FGF性能发挥的系列重要理论，并分别发表在Cell系列子刊Mol Cell和Cell Rep上；2013年，林灼锋博士发现FGF21通过脂联素信号通路调节糖脂代谢（Cell Metabolism，2013）和缓解动脉粥样硬化（Circulation, 2015）；黄志锋和梁广课题组合作，共同阐明了FGF1通过抑制慢性炎症缓解糖尿病肾病的分子机制（Kidney Int, 2018）；2017年李校堃、梁广和黄志锋等获得“糖尿病及其并发症中蛋白激酶调控网络及靶向创新药物研究”国家重点研发专项立项。
这些基础研究工作极大地推动了FGF家族蛋白作为代谢性疾病治疗新药的开发。以王晓杰教授为主导的新药开发小组已完成了治疗糖尿病新药FGF21的全部临床前研究，正申报中国药监局SFDA的临床批文并通过了SFDA的现场考察，有望2018年获得新药临床批件。
本次Nature发表的工作是科研团队自2012年开始承担国家863计划课题“FGF23慢性肾病诊断试剂研发”、2017年承担国家重点研发专项“糖尿病及其并发症中蛋白激酶调控网络及靶向创新药物研究”的重大研究成果，也是温州医科大学与纽约大学医学中心联合建立蛋白结构与功能研究中心5年来结出的标志性成果之一。团队成员陈高帜博士为该论文的第一作者，硕士生付丽丽和梁广教授为署名作者，李校堃教授和纽约大学Moosa Mohammadi教授为共同通讯作者，温州医科大学药学院为论文第一完成单位。
