水飞蓟宾是一种菊科类的草本植物，近几年的研究发现其具有抑制前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌等癌症，以及神经保护和免疫调节等药理作用。为了研发水飞蓟宾新制剂，需要进行处方前研究来研究水飞蓟宾的理化性质，为设计优良的水飞蓟宾处方提供参考。
根据临床用药需要、药物理化和生物学性质，需要进行药物剂型设计和处方工艺优化的研究工作。水飞蓟宾是从水飞蓟种子中提取出来的活性成分，属于黄酮木脂类化合物，具有广泛的药理作用。研究表明，水飞蓟宾具有抗炎、抗氧化、抗纤维化等药理活性，在临床上主要被应用于治疗肝纤维化等肝损伤性疾病，因此研制水飞蓟宾新制剂，将水飞蓟宾制成适合于生产和临床应用的制剂产品，可以满足其治病救人的需要。在进行水飞蓟宾制剂设计时首先要进行处方前研究。
处方前研究的目的主要是试验药物主要的理化性质，如溶解度和pKa、油水分配系数、固有溶出速率等的测定。对于极少量的活性药物成分或具有成药性的候选化合物，美迪西可提供专业的处方前服务和挖掘有价值的信息，引领化合物进入后期开发。美迪西的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验，帮助客户成功推进化合物的早期筛选。
我国有研究者通过试验对水飞蓟宾进行平衡溶解度、油水分配系数和破坏性试验等处方前研究。
1、水飞蓟宾的处方前研究
研究水飞蓟宾的理化性质，为设计优良的处方奠定基础。方法是采用高效液相色谱法测定水飞蓟宾在不同溶剂中的平衡溶解度，采用摇瓶法测定水飞蓟宾在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的油水分配系数，并进行破坏性试验等处方前研究。结果发现水飞蓟宾在25℃水中的平衡溶解度为1.352 mg/L，在乙腈中溶解度最大，在碱性缓冲液中溶解度增大，且加入表面活性剂能增加水飞蓟宾在水中的溶解度，其中十二烷基苯磺酸钠对水飞蓟宾的增溶能力最强；水飞蓟宾的表观油水分配系数为61.39；水飞蓟宾在酸、碱、氧化性和还原性溶液中均不稳定。
水飞蓟宾在磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度随pH值的升高而增大。由于水飞蓟宾在碱性和酸性条件下会降解，因此在测定水飞蓟宾平衡溶解度时，要使用超声来加速药物的溶解，尽可能减少水飞蓟宾在酸和碱中的破坏。在加入表面活性剂时，水飞蓟宾的平衡溶解度增加，其中十二烷基苯磺酸钠的增溶能力最强。
从测定的溶解度及油水分配系数结果来看，水飞蓟宾溶解度及油水分配系数都比较低，按照生物药剂学分类系统，水飞蓟宾属于低溶解度、低渗透性、低生物利用度的药物，将影响其临床应用。因此，有必要研究开发新剂型，以增加其溶解速度和改善其吸收特性。
研究不同化学环境对水飞蓟宾的破坏性对指导其制剂开发和应用具有重大意义。在制剂开发过程应避免酸性、碱性、氧化性和还原性物质的加入。该研究结果可为水飞蓟宾新制剂的设计提供参考。
近年来，有报道指出，水飞蓟宾可以分别靶向作用于恶性肿瘤细胞的增殖、能量代谢、血管生成和炎症反应等相关的信号通路，从而发挥抗肿瘤的作用。
2、水飞蓟宾抑制前列腺癌细胞增殖作用研究
有研究者进行了水飞蓟宾对前列腺癌细胞增殖、凋亡的影响的研究，并探讨其分子生物学机制。该研究者使用前列腺癌细胞系C4-2和PC-3作为研究对象。采用不同浓度的水飞蓟宾处理前列腺癌细胞，应用MTT实验检测水飞蓟宾对于前列腺癌细胞增殖活性的影响；应用平板克隆实验检测水飞蓟宾对前列腺癌细胞增殖能力影响；应用western印迹分析方法测定水飞蓟宾处理后前列腺癌细胞Caspase
3/Cleaved-Caspase 3、Caspase 12/Cleaved-Caspase 12、BiP/GRP78、IRE1、JNK蛋白水平改变。
MTT实验发现水飞蓟宾抑制前列腺癌细胞增殖，呈浓度依赖性；平板克隆实验显示水飞蓟宾抑制前列腺癌细胞增殖能力；Western blot发现水飞蓟宾处理后，凋亡相关蛋白Cleaved-Caspase3和Cleaved-Caspase12表达升高，内质网应激相关蛋白BiP、IRE1和JNK上调，并呈浓度依赖性。因此水飞蓟宾通过激活内质网应激抑制前列腺癌细胞增殖、促进凋亡。
3、水飞蓟宾抑制结肠炎症相关肠癌发生机制研究
随着炎症性肠病发病率的逐年增高，作为其主要的致死病因——结肠炎症相关肠癌(colitis-associated cancer，CAC)也越来越受到关注。植物类药物水飞蓟宾(silibinin，SB)抗感染抗肿瘤作用已在多种细胞动物模型中应用。有研究者利用氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)/葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt，DSS)诱导CAC小鼠模型评价水飞蓟宾的化学预防作用及其对白细胞介素-6/信号转导及转录激活因子3(interleukin-6，IL-6/Signal transducers and
activators of transcription 3，STAT 3)通路的调节。
将 6周龄的C57BL/6小鼠随机分为空白对照组(5只)、AOM/DSS组(15只)和水飞蓟宾治疗组AOM/DSS/SB组(15只)。AOM/DSS(10mg/kg)组于实验第1天腹膜内注射，持续5d给予小鼠2%DSS(溶解于无菌饮用水)，随后16d给予无菌水，后继续下一个循环，共3个循环。AOM/DSS/SB组全程给予水飞蓟宾灌胃750mg/(kg•d)，实验第10周末处死小鼠。免疫组化染色测定细胞增殖情况，TUNEL方法判断细胞凋亡情况，Real-time PCR评价炎症因子IL-6mRNA的表达。免疫组化及蛋白质印迹方法评价水飞蓟宾对IL-6/STAT 3通路的抑制作用。
结果发现AOM/DSS组与AOM/DSS/SB组的肿瘤数量及直径差异均有统计学意义，P<0.05；尤其是直径≥4mm的肿瘤，2组数量差异有统计学意义，t=4.12，P<0.001。AOM/DSS/SB组的肿瘤评分及炎症评分均低于AOM/DSS组。水飞蓟宾组小鼠肠道Ki-67阳性细胞百分比为(37.00±13.00)%，较AOM/DSS组(71.00±11.00)%减少，t=12.65，P<0.001。AOM/DSS/SB组TUNEL阳性细胞百分比为(28.40±13.60)%，较AOM/DSS组(15.00±9.00)%增加，t=2.41，P<0.05。AOM/DSS/SB组小鼠肠组织中炎症因子IL-6mRNA及磷酸化STAT 3表达水平低于AOM/DSS组，而STAT 3蛋白表达水平分别为(48.60±2.45)%和(56.80±3.15)%，2组差异无统计学意义，t=2.06，P>0.05。
因此水飞蓟宾可下调IL-6/STAT
3信号通路从而抑制CAC的发生，提示水飞蓟宾对CAC的化学预防具有一定的潜力。
