App Epi-02 全基因组甲基化分析

DNA甲基化对生长发育调控，以及很多病理机制（包括在癌症中）发挥着重要的调控作用。本方案可以分析DNA甲基化的分布规律，DNA甲基化在分化过程中的改变模式，以及DNA甲基化与染色质组蛋白修饰模式之间的关联。例如，通过考察哺乳动物生殖干细胞及其分化细胞之间DNA甲基化模式的改变，可以发现包含绝大多数CpG岛，转座子，保守非编码RNA和其他基因组区域上的DNA甲基化情况，并进行归类统计。

主要分析内容

（1） 细胞分化过程中的CpG甲基化状态的动态性改变，包括核心启动子调控区域

 与非核心启动子调控区； 一般的，在高密度CpG区域趋向于非甲基化状态，在低密度CpG区域趋向于甲基化状态；因此，将对全基因组CpG富集区域分情况讨论，并做细致划分和统计。

不同细胞样本CpG分布特征分别在>=10倍覆盖度区域的全部基因组(ALL)，HCP，LCP，HCNE，DMR，LTR，LINE，SINE以及其他区域分别进行讨论分析，

<1>. high-CpG-density promoters (HCPs)， 即高密度CpG启动子区

<2>. Low-CpG-density promoters (LCPs) 低密度CpG启动子区

<3>. Highly conserved non-coding element (HCNEs) 高保守非编码区

<4>. Differential methylated regions (DMR) 差异甲基化区

<5>. Long terminal repeats (LTR) 长末端重复

<6>. Long interspersed elements (LINE)  长分散元件

<7>. Short interspersed elements (SINE) 短分散元件 

 

图例-1 全基因组CpG富集度与甲基化水平分布统计。（上）横坐标是甲基化水平(%)，纵坐标是CpGs所占比例(%) ; (下)中纵坐标表示CpG密度(%）

（2） 针对不同CpG富集区域下的DNA甲基化模式与染色质组蛋白修饰模式关联分析；

不同细胞发育时期或状态之间对比不同CpG富集区内甲基化水平(%)，同时比较染色质修饰状态因素与甲基化水平的关联，或与细胞发育时期、细胞状态的关联（例如图例-2a；对ES和NPC细胞对比下，HCP区域甲基化水平的对比中，分不同的染色质修饰状态讨论：包括k4me3->k4me3，k4me3-> k4me2，k4me3->None，Bivalent->Bivalent，Bivalent->ke4m2，Bivalent->k4me2/k27me3，Bivalent->k27me3，Bivalent->None; 图例-2b，在HCP 区域外CpG甲基化水平，探索组蛋白甲基化在不同细胞时期之间的相关性（正或负相关）。图例-2c, HCNE的非CpG区域上甲基化水平，染色质修饰关系：包括k4me2->k4me2，k4me2->None, None->k4me2, None->none； 所有具有染色质修饰状态改变的位点上甲基化水平pair-wise比对显著性通过Mann-Whitney U 检验计算。

 

图例-2 DNA甲基化模式与染色质组蛋白修饰模式关联分析

（3） 分析在高度保守的编码序列上甲基化的改变情况，给出关键基因loci附近的CpG甲基化水平与哪些染色质修饰状态相关；另外，分析Bivalent效应是否存在 
 

图例-3 DNA甲基化，染色质组蛋白修饰与基因激活相关性分析

例如参看图例-3：ES和NPC对比H3K4me3,H3K4me2,H3K4me1,H3K27me3状态对比。对于神经分化因子基因loci, 非甲基化的CpG富集启动子区是在ES细胞中显示bivalent特性，且非激活状态；在NPC中，将恢复到单一状态(univalent)的H3K4me3，基因因此得到激活。H3K4me2富集出现在距离分化因子基因Olig2，Olig1 loci较远的HCNE区域上，并且显示与CpG去甲基化相关。红色，黄色和绿色分别表示甲基化的高，中，低水平；

结合RNA Pol II 与表达谱芯片数据，分析甲基化与基因转录活性的关联
 

<1>.如果采用RNA Pol II在启动子上的结合丰度，以及表达谱芯片共同分析基因的表达活性水平，那么基于MeDIP-promoter Tilling Array ，或者基于二代测序获得的RNA Pol II 结合数据，可分析RNA Pol II与甲基化水平位点的对应情况；并同样按照甲基化CpG富集度区域划分对RNA Pol II进行考察（参看图例-4）。

图例-4 根据CpG含量将启动子分类：CpG贫瘠区，CpG弱富集区和CpG富集区启动子

<2>.如果获得基因启动子序列，可以对启动子按照CpG含量进行分类，区分出CpG贫瘠区，CpG弱富集区，以及CpG富集区启动子；

<3>.在3类CpG富集度启动子序列上可分别通过Scatter Plot统计出DNA甲基化水平与CpG含量之间的关系（图例-5）；对激活（具有Pol II结合的）启动子，可以分析其DNA甲基化水平和启动子密度之间的关系，进而探索分析含有不同CpG含量的启动子的活性（图例-6）。

<4>.对组蛋白修饰状态下的CpG富集度和基因活性进行考察

在3类CpG富集度启动子序列上可考察Pol II的结合性，并将其模式与组蛋白修饰特性进行关联。 

 

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