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App GA-01 人群结构与疾病易感性

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App GA-01 人群结构与疾病易感性

在遗传流行病学中，全基因组关联研究(GWAS)是一种检测基因组上的遗传变异（genetic variant）与特定的疾病或者性状是否存在遗传性的关联。如果某个遗传变异在患病人群中出现的频率明显高于其他的遗传变异，则认为该变异与疾病有关联。因此该变异所在的染色体区域则被认为是引起疾病或者性状的原因。GWA研究并不需要对敏感等位基因所在的染色体区域有先验知识，因此通过该研究可以鉴定出许多新的未被发现的敏感基因。因此，全基因组关联研究中所检测到的遗传变异为单核苷酸多态性。

GWA研究的设计和数据分析需要多重考虑，比如样本量的问题，统计显著性水平，多重检验的校正，人口分层，遗传标记的密度，以及对独立研究结果的重复问题。

图例 PCA 人群结构分析

GWAS全基因组关联分析

Genome-Wide Association Anlaysis

全基因组关联分析（Genome Wide Association Study，GWAS）是一种发现常见疾病易感基因的有效方法，2007年被《科学》杂志评为世界十大科学进展之首。全基因组关联分析作为一个重要的疾病分析手段，主要是通过在大量人群中发现染色体上导致不同类型疾病的关键区域，这些区域往往包含了引起这些疾病的遗传变异（genetic variant）。

全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）是指通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。GWAS在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因，为全面系统研究复杂疾病的遗传因素提供崭新快速的研究策略，为我们了解人类复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。与以往的候选基因关联分析策略明显不同的是，GWAS不再需要在研究之前构建任何假设，即不需要预先依据那些尚未充分阐明的生物学基础来假设某些特定的基因或位点与疾病的关联。目前，科学家已经在阿尔茨海默、乳腺癌、糖尿病、冠心病、肺癌、前列腺癌、肥胖、胃癌等一系列复杂疾病中进行了GWAS并找到疾病相关的易感基因。我国科学家也在银屑病、精神病和冠心病等方面开展了GWAS研究并取得成效。

图例：目前已经公布的国际GWAS项目和显著性SNP位点结果（p<=5*10-6）

GWAS大数据分析

GWAS全基因组关联分析的主要目的是识别疾病关联的SNP位点和CNV区域，通过具有LD-关联连锁关系的SNP标记来捕获潜在的易感基因位点。在大部分GWAS研究中，我们通过tagSNP（标签SNP）来推断预测和疾病关联的位点位于何处。后续GWAS分析将针对SNP疾病易感位点进行评估和功能验证。

根据研究设计不同和研究表型的不同，采用的统计分析方法亦不同。如病例对照研究设计(质量性状)，比较每个SNP的等位基因频率在病例和对照组中的差别可采用4格表的卡方检验，计算相对危险度(Odds Ratio，OR值)及其95％的可信限。此外，还需要调整主要的混杂因素，如年龄、性别等。这里采用logistic回归分析，以研究对象患病状态为因变量，以基因型和混杂因素作为自变量进行分析。我们也将针对对全基因组SNP位点进行关联分析采用 additive模型Cochran-Armitage trend test ; 全基因关联结果的Q-Q plot , 可以评估是否存在系统性的偏差。关联分析的结果可视化展示，根据LD连锁关系将多SNP与表型性状进行关联展示（如下图所示）。