SOCS 蛋白以负反馈环路调控细胞因子的信号转导       当细胞因子末与受体结合时，受体分子相连的Jak和转录因子STAT皆处于未激活状态。受体一旦与配体结合(图12-4B)，跨膜分子间的成簇作用使与之相连的JakPTK彼此靠近，因相互磷酸化而激活。激活的Jak，一方面使受体分子胞内段上的酪氨酸发生磷酸化，招募带有SH2结构域的STAT转录因子，并使得STAT活化而形成同源二聚体，转位后启动多种基因发生转录，行使其生物学功能。     重要的是，STAT同源二聚体的转位，也使得SOCS编码基因激活，其基因家族诸多产物中的SOCS3、SOCSl和CIS，可直接作用于已经激活的Jak，或是与受体分子胞内段的活性部分结合．使STAT无法被招募。部分原因，是因为前两种SOCS蛋白分子的N端各有一个激酶抑制区，该区与Jak结合的亲和力很高。图12-4C进一步显示，这些SOCS蛋白还具有启动细胞泛素化的能力。其原理是，所有SOCS蛋白羧基端皆有一特定结构域称为SOCS框，能够与延伸蛋白(elongin)B和C等形成复合物，此即为上面提到的E3泛素连接酶，该酶专一性地使SOCS蛋白特别是其中的SOCS2接上泛素聚合链，使J9k蛋白降解。 SCC3蛋白以负向反馈坏路阻抑细胞因子的信号转导 A．细胞因子未与受体结合，JakPTK和转录因子STAT处于末激活状态。B。Ck结合受体后，受体分子成簇，Jak发生相互磷酸化而激活，使受体胞质部分酪氨酸(Y)残基发生磷酸化(pY)。后者招募STAT，并由Jak使其发生磷酸化。STAT二聚体形成并转位，启动多种基因(X，Y，Z)转录，行使生物学效应。同时SOCS基因被激活。C产生的SOCS蛋白分别与Jak及胞质中受体分子活性部位结合，抑制Jak及STAT活性，并通过细胞泛素化程序引发蛋白质降解。n框内为SOCS蛋白家族结构图(只列出前四个成员)。注意OCSl和SOCS3的N端区带有激酶抑制区(红色)，可以高亲和力结合Jak并使其失活。       如此，整个由Jak-STAT参与的细胞因子信号转导通路可被遏制，细胞因子的功能行使受阻。图中A、B、C个部分所展示的三种状态，表明细胞因子的激活和抑制可以构成一个环路。这正是免疫应答反馈调节的特点。       特别值得注意的是，对细胞因子活性的这种十分精确的反馈调节，和后面将要提到对淋巴细胞活性的调节一样，存在着时相差异：先有细胞因子通过信号转导使诸多基因激活而显示活性并行使其生物学功能，然后因SOCS基因的激活而出现反馈调节，导致细胞因子功能行使受挫，一前一后，步骤分明；而且，没有细胞因子激活信号的转导，也就没有SOCS蛋白的产生和信号转导的抑制。 这些结果生动地体现了作为非特异性应答，无论对TLR启动的炎症反应，还是细胞因子发挥的效应作用，免疫系统皆可十分有效地感知，并及时实施反馈调节。