在慢性肝病中，p53终究还是叛变了？
p53蛋白通常被称为“基因组的守护者”，在应对各种细胞压力（比如DNA损伤）时，p53会被激活。它的激活会诱导不同的过程，比如受控的细胞死亡，当细胞变得异常时，这些过程可以阻止癌症的发展。正因为如此，p53突变在癌症中极为常见，包括肝细胞癌。
然而，日本大阪大学的研究人员近日发现，在慢性肝病患者的肝细胞中，p53的持续激活反而有可能促进肝癌的发展。这项研究成果发表在《Cancer Research》杂志上。
慢性肝病（CLD）可由不同的因素引起，包括病毒、饮酒和脂肪堆积，所有这些都可以诱导p53激活。之前的研究表明，p53在慢性肝病患者的肝细胞中处于持续激活状态。然而，它在病理生理学中具体起什么作用，目前还不清楚。
文章第一作者、大阪大学的Yuki Makino表示：“临床数据清晰表明，慢性肝病患者肝细胞中的p53被激活。鉴于p53在防止肿瘤形成的过程中发挥重要作用，它在慢性肝病中的作用变得更加有趣。”
为了解决他们的问题，研究小组建立了一个在肝细胞中积累p53的小鼠模型。这是通过敲除Mdm2来实现的，Mdm2蛋白可与p53结合并介导其降解。这些小鼠出现了肝脏炎症，并伴有肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型（SASP）增多，这种现象表明细胞在微环境中释放信号，导致附近细胞癌变。事实上，p53积累的小鼠确实促进了肝肿瘤的发展。
通讯作者Tetsuo Takehara解释说：“我们还观察到有干细胞样特征的肝祖细胞（HPC）数量增加。若分离出肝祖细胞并培养，然后注射到实验室小鼠的皮下时，这些动物就会长出肿瘤。这表明HPC在p53积累的动物的肝脏肿瘤形成中发挥了关键作用。”
有意思的是，当肝细胞中的p53被敲除时，肝脏肿瘤形成的加速和其他观察到的表型并没有发生。这些结果证明了p53活性在肿瘤发生中的恒定作用。
“之后，我们将182名慢性肝病患者的样本与23个健康肝脏样本进行了比较，”Makino 博士说。“肝脏活检样本显示，p53的激活与细胞凋亡水平、衰老相关分泌表型、HPC相关基因表达以及后来的癌症发展呈正相关。”
研究人员的结论是，慢性肝病患者肝细胞中p53的组成性激活可以创造出一个微环境，支持HPC形成肿瘤。他们的工作提出了一种新颖而又矛盾的肝肿瘤发生机制，因为p53是最著名的肿瘤抑制基因之一。这些数据表明p53可作为潜在治疗靶点，防止慢性肝病患者形成肿瘤。
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