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免疫细胞关闭主要的代谢途径可保护衰老的大脑

2021.5.28
几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞,对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供道防线至关重要。巨噬细胞被激活后,其能量需求将急剧增加,因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径(糖酵解和氧化磷酸化),从而迅速促进有效的免疫反应。Minhas等人在Nature报告中指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径,严重损害巨噬细胞的功能,进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响,而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等并发症产生不良状态,很多常见疾病也有同样的影响。

 

随着年龄的增长,大多数人都会出现慢性低度炎症。一种不仅在衰老期间且在神经退行性疾病期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2(PGE 2)。Minhas着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是,作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了,无论是在大脑还是在身体的其他部位(外围),这些都导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中,进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能,又增加了炎症。
 

为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍,作者研究了一种小鼠品系,其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低,并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是,在两种情况下,EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平,减少了周围和大脑的炎症,并减轻了认知能力下降(图1)。这些结果表明(至少在小鼠中)衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康,并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。


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