抗体介导的ADCC和CDC作用
在人们与疾病抗争的过程中，有两种免疫作用像冉冉的新星一样照亮了人们前进的道路。这两种功不可没的免疫作用是：
1. 抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）
2. 补体依赖的细胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）。
前者是指抗体的Fab段与感染或肿瘤细胞的抗原表位结合，Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞的作用。后者指的是补体通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合，激活补体经典途径，形成的攻膜复合物裂解靶细胞的作用。
说到这两种作用我们就不得不提到一种历史悠久的肿瘤药物——利妥昔单抗(retuximab)。利妥昔单抗是一种CD20特异性抗体，非霍奇金淋巴瘤的特效药物，它就是通过ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞的。今天我们就以利妥昔单抗为例和大家聊聊ADCC和CDC作用。
作为一种典型的IgG抗体，利妥昔单抗从作用机制方面来看拥有抗体-抗原结合部位Fab段和与Fc受体、补体结合的部位Fc段。利妥昔单抗的Fab段能够与人CD20蛋白紧密结合。而Fc段决定了利妥昔单抗的效应功能，包括ADCC作用和CDC作用，其作用机制见图2。
图2 由Fc段驱动的ADCC和CDC作用机制[1]
一、抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）
当利妥昔抗体结合肿瘤细胞表面抗原以及免疫效应细胞表面Fc受体时，ADCC作用便登上舞台，激活免疫效应细胞，如NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。这些细胞被激活后，就向近在咫尺的肿瘤细胞或感染细胞释放诸如穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质。后续工作就由这些毒性物质完成，破坏肿瘤细胞膜，使水和电解质迅速进入胞内，导致细胞崩解破坏，诱导细胞凋亡，最终杀死肿瘤细胞。或是通过Fas与FasL途径与TNF-α与TNFR-I途径最终导致靶细胞死亡，此处不再赘述。已知的Fc受体有多种，不过引发ADCC作用最关键的要数FcγRIIIa受体，而这种受体特异性表达在NK细胞中。因此，虽然巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞都能产生ADCC作用，NK细胞却能够拔得头筹，被认为是ADCC作用中最重要的细胞类群。
二、补体介导的细胞续性作用（CDC）
CDC作用则是利用了另一种手段，依赖一套复杂的免疫体系——补体。不过，复杂归复杂，CDC作用可是利妥昔单抗杀伤肿瘤细胞的主要作用机理[2]：当补体蛋白C1q与利妥昔单抗结合后，就与细胞膜表面的相应抗原结合形成复合物，起始补体系统的经典途径。接着C1q的八位兄弟C2-C9就像葫芦娃一样被招募而来，形成攻膜复合体（MAC），齐心协力把肿瘤细胞撕成碎片。该过程类似ADCC作用中的穿孔素的杀伤过程，最终导致肿瘤细胞凋亡。
图3. 补体蛋白形成攻膜复合体[3]
三、ADCC、CDC作用在抗体研发中的应用
利妥昔单抗的成功，引起了大家见贤思齐的热潮，开发了一系列ADCC、CDC作用相关药物。比如利用ADCC作用的曲妥珠单抗(trastuzumab)和阿伦珠单抗（alemtuzumab）。前者用于治疗HER-2阳性乳腺癌，后者用于治疗慢性B细胞淋巴细胞性白血病和多发性硬化症。还有利用CDC作用的CD52抗体、CEA抗体也纷纷加入到这一阵营中来，为多种疾病的患者带来了康复的福音。
为了更好地利用这两种免疫途径，很多研究者希望通过改变抗体的设计来提高ADCC、CDC作用的激活。通过分析抗体序列并对照利妥昔单抗，发现IgG的CH2结构域中与C1q结合的位点Asp270、Lys322、Pro329和Pro331，经改造后可以增加与C1q的结合和CDC活性。铰链区的氨基酸调整也可以明显增加C1q的结合和CDC活性。同时抗体分型也与CDC作用的激活相关。有报道称将IgG1和IgG3改造成二者的混合抗体后，激活CDC作用的能力一下子增强了几十倍[1]。而通过改造抗体糖链，将岩藻糖去掉之后，ADCC效应瞬间提高了100多倍[1]。为后续的抗体研发指明了道路。
四、小结
利妥昔单抗在商业上无疑是成功的，然而通过研究这种抗体的作用机制，我们认识到了ADCC和CDC作用在肿瘤免疫以及自身免疫中的重要作用。在利妥昔单抗之后，我们期待有更多的ADCC、CDC相关抗体能够为人类健康创造更多价值。
参考文献
1. Kubota T, Niwa R, Satoh M, et al. Engineered therapeutic antibodies with improved effector functions[J]. Cancer science, 2009, 100(9): 1566-1572.
2. Manches O, Lui G, Chaperot L, et al. In vitro mechanisms of action of rituximab on primary non-Hodgkin lymphomas[J]. Blood, 2003, 101(3): 949-954.
3. Murphy K, Weaver C. Janeway's immunobiology[M]. Garland Science, 2016.
