“癌症治疗黑幕”刷屏后，精确医学还能再探讨吗？
导读
临床指南建立在随机对照试验等各种临床研究获得的证据之上，是循证医学进行规范化疾病诊治的主要依据，也是规范化管控临床风险的基本策略。但是，对于要满足个体多样化健康需求的精确医学而言，临床指南正面临着巨大的挑战。
首先，精确医学开展的临床研究更关注个体化的临床证据而非统计显著性结论。其次，面对个体的多样化健康需求，精确医学常常要处理超适应证或超处方用药问题。
此外，精确医学面临的临床风险通常要大于循证医学，其管控涉及到医生、患者、临床诊治技术提供者和医疗监管部门等多个主体。
《希波克拉底誓言》被奉为医学界的“圣经”。为了保持这部誓言与时俱进，从1948年起，世界医学会每隔若干年就对它修订一次，目前已做了八次修订(现为《日内瓦宣言》)。在现代版的《希波克拉底誓言》中，特别强调了医学职业的规范性：“我将用良知和尊严，按照良好的医疗规范来践行我的职业。”而当今的医学主流模式——“循证医学”（evidence-based medicine）正是重视这种医疗规范的体现。
不同于依赖于个人经验的传统医学，循证医学主要依靠基于医学证据制定的“临床实践指南”（clinical practice guideline,简称“临床指南”）进行医疗实践活动。临床指南目前已经被广泛用于各种疾病的诊疗决策。
美国的临床指南库——国家指南库（National Guideline Clearinghouse）收录近3000个临床指南，基本覆盖了临床的各种需求。同样，中国医学界也制定了大量的临床指南，截至2016年已发表的临床指南达到了664个[1]。
然而，随着精确医学（precision medicine）时代的到来，临床指南迎来了全新的、巨大的挑战。
1. 临床证据：从减少试验偏倚到关注个体差异
临床指南的价值源自临床研究获得的试验证据。由于从不同类型的临床研究获得的证据水平或质量有所差别，因此国际医学界把临床证据分为了不同的等级。按照目前国际上广泛认可的“GRADE”分类标准，通过“随机对照试验”（randomized controlled trial，RCT）获得的证据被认为是高质量的，定为1级。
RCT之所以成为循证医学的“金标准”，主要有两个特点：首先是基于临床试验统计学规范或指导原则的试验设计，例如，受试者的数量通常要根据试验假设或临床终点来进行计算；其次是严格招募受试者并进行试验组和对照组的随机分配。
换句话说，RCT通过这种严格控制的试验条件和受试者的随机分组方式能够显著减少试验偏倚，尽可能地排除了个体差异对临床试验结果的影响，进而让试验结果能够进行合理的统计学检验和评判。
由此可见，通过RCT得到的临床指南证据的最主要优点是，建立了排除个体差异的规范性诊疗指导。但是，临床指南的统计性证据给出的诊治方案只是一种概率有效性，对于具体的个体而言，其疗效往往不够“精确”！
据2015年Schork博士研究发现：“排在美国药物销售收入前十名的药物有效率并不理想，其中有效率高的药物是4名服药人中1个有效，而差的药物则是25名服药人中1个有效。”[2]为了应对RCT的非个体化研究特征带来的精确性低的挑战，国际上兴起了重视个体化诊疗的“精确医学”，并为此发展出了许多新型的临床研究模式。
不久前，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）提出了一种称为“主方案”（master protocols）的新型临床试验。
这种“主方案”试验包括了三种研究类型：篮型试验（basket trial）——针对多种疾病或疾病亚型的患者，研究单一的治疗方案；伞型试验（umbrella trial）——针对同样的疾病但分子变化不同的患者，研究多种治疗方案；平台试验（platform trial）——在单一疾病背景下以连续和动态的方式研究多种治疗方案，关键是要通过评估来动态地调整这些药物何时进入或退出试验平台[3]。
药物的篮型试验和伞型试验目前已广泛开展并获得了一定的研究成果。
例如，在一项针对TRK基因抑制剂Larotrectinib的“篮型试验”中，按照一个共同的靶标——TRK基因融合突变，共纳入了13种不同类型的55名实体瘤患者，发现在这些具有不同肿瘤类型的患者中仅有5人对该药没有很好的响应，表明该药适用于所有含TRK基因融合突变的肿瘤患者；美国FDA据此在2018年批准了Larotrectinib上市，成为首个通过“篮型试验”获批的创新药物。
2020年7月，在英国《自然》杂志上发表了一项世界上最大规模的针对非小细胞肺癌的伞型试验（National Lung Matrix Trial, NLMT），该试验入组了302个非小细胞肺癌患者，并根据22种基因变异的生物标记物把这些患者分为19个靶向治疗单臂试验组，每一组靶向治疗单臂针对特定基因突变型的患者[4]。
与RCT相比，NLMT提供一种更加灵活的方法，可以有效保证一旦新药和药物组合的效果有变化，患者就可以立即加入或轻易退出试验。正如作者在文章结束时所说，“希望能够从NLMT获取的最新数据中学习到如何更有效地开展新一轮的精确医学研究”[4]。
这些新型临床试验的一个重要特征是，其试验结果通常是基于不同患者之间的治疗效果比较，而不依赖于传统临床试验的统计显著性进行评判。
RCT是一个简单的“yes-or-no”的二分法世界，按照统计学中的P值作为判断标准，把试验结果分成“统计显著的”（P<0.05或者P<0.01）——Yes，“统计不显著的”——No。
显然，对于基于RCT统计显著性评判的1级临床证据而言，如何界定不依赖于统计显著性的新型临床试验之临床证据等级是一个需要解决的问题。
《自然》杂志编辑部不久前针对这种不依赖于统计显著性的问题发表了社论，特别强调：“在统计学意义之外进行判断可能会让科学变得困难，但是，这也许能够帮助避免假阳性，避免过分夸大的断言，避免对试验效果的忽视。”[5]
在传统的临床指南中，基于RCT获得的临床证据消除了个体之间的差别，把复杂的临床问题简单化，形成了清晰明确的医疗行为指导规范或临床路径。
但是，精确医学面对种类繁多的个体化临床研究信息，在个体的临床实践中经常面临着超适应证或超说明书处方用药的情况，需要建立应对复杂多变的个体化临床证据的新策略。
在2020年末国家卫生健康委员会发布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》中，我们可以看到在这个方向上的尝试。
例如，第二十四条规定，“特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据，依次是其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等”。
虽然在这个条文中没有明确什么是“特殊情况”，但显然已经给了医生更为宽泛的“裁量权”，以便其寻找支持治疗方式的临床证据。
2. 临床指征：从对症下药到看人施治
临床指征通常是指符合某种药物或手术治疗的适应证。临床指南的基本任务就是，针对各种临床指征确定与其相应的治疗方式。具体来说，医生在患者病理诊断的基础上首先要判断其临床指征，然后再根据临床指南选择或制定相应的操作或治疗方式。
当然，很多临床指南也包括了如何进行诊断的内容，即临床指征的获取也可以是临床指南制定者需要考虑的内容。简而言之，循证医学的主要目的就是要依据临床指南进行规范的“对症下药”。
过去临床指征的主要依据来自临床组织／细胞或病理诊断结果，而今天用于精确医学的临床指征则主要依赖于基因检测等各种分子诊断。2017年５月，美国FDA批准了美国默沙东公司的抗肿瘤药物“派姆单抗”（Pembrolizumab，一种PD-1抗体）用于新的肿瘤适应证；可以使用该药的依据是两个基因组水平的“生物标志物”——高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR），而不用考虑肿瘤的类型。
也就是说，只要患者的肿瘤上携带这两个分子标志物中的一个，不论罹患的是哪一种实体瘤，都可以采用该药进行治疗。
这是美国FDA历史上第一次批准的以分子标志物而非肿瘤类型作为药物的临床指征。就在同一年，美国FDA还首次批准了美国一家生物公司肿瘤基因检测盒上市；该试剂盒通过测定324个特定的肿瘤相关基因，能精准地早期确诊肺癌、乳腺癌、直肠癌和卵巢癌等4种恶性肿瘤。
基因检测目前已成为肿瘤靶向治疗的标准操作，例如，《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》的第二十三条规定：“国家卫生健康委发布的诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径或药品说明书规定需进行基因靶点检测的靶向药物，使用前需经靶点基因检测，确认患者适用后方可开具。”
对分子层面的生物标志物的重视使得精确医学高度关注个体的健康需求而偏离了传统意义上的诊治疾病。
最具象征性的1个例子是2013年美国影星朱莉（A.Jolie）的乳腺切除手术：她通过基因测序得知其BRCA1和BRCA2两个抑癌基因有突变，患上乳腺癌的概率超过80%，同时她还有乳腺癌的家族史，所以她在没有任何乳腺癌手术指征的情况下就做了手术。2015年，朱莉因为担心罹患卵巢癌，又在没有任何手术指征的情况下将卵巢和输卵管进行了预防性切除。
以上这些情况表明，在精确医学的实践过程中，个体的生物学特征和临床诊断结果不是简单的一一对应关系，此外，个体的生物标志物指导治疗的重要性往往要超过传统的临床指征。
因此，精确医学把发现个体的生物标志物作为确定临床指征的主要目标。例如，2014年启动的欧盟“创新药物先导项目2”（Innovative Medicines Initiative 2，IMI2）就明确提出，实行IMI2精确医学目标的任务就是要发现并确证可用于临床研究的生物标志物。
2018年末，美国FDA推出一个伴随诊断分类标签指南的征求意见稿，主要针对个体化抗癌药物伴随诊断的分类标签，即在特定情况下，如果试验证据足以证明某一伴随诊断的生物标志物产品适用于一类治疗药物，则该诊断产品的预期用途或适应证将涵盖这些药物，而不是单个药物。
由于人体的生理或病理活动涉及到众多基因、蛋白质和代谢小分子之间的复杂相互作用，同时还受到在细胞、组织和器官等不同层次的多种因素的影响，因此个体之间以及个体内部的细胞之间通常具有高度的异质性，进而使得生物标志物要成为个体临床指征并非易事。
例如，针对血液里“循环肿瘤DNA”（circulating tumor DNA，ctDNA）的检测技术目前在临床上已得到广泛的应用，但是该技术的临床有效性并没有得到很好的研究。
2018年发表的一项研究指出，目前发表的上千篇ctDNA临床检测的论文都是通过比较肿瘤组织和血浆中致病突变的一致性而得出结论，但实际上有很多生物学因素会影响到这种一致性；此外，虽然ctDNA检测到的阳性结果可以用于指导临床治疗，但阴性检测结果的患者仍然需要做常规的临床肿瘤组织诊断才能下结论[6]。
精确医学的理想目标是开展单个人的临床研究，即所谓的“N-of-1”临床研究，如有研究者就设想对单个患者进行药物研究，其中一种是试验用药，另一种则是对照药物；给药顺序可以在每次重复过程中进行随机地变换[7]。
为了更好地通过“N-of-1”的研究方式来指导个体用药，研究人员发展了许多新型的实验技术，例如，把患者肿瘤组织细胞种植到免疫缺陷小鼠形成“人源肿瘤异种移植模型”（patient-derived tumor xenograft，PDX），或者把患者肿瘤组织细胞在体外培养形成三维的“肿瘤类器官”（tumor organoids），然后利用PDX模型或者类器官进行各种药物敏感性试验，寻找能够抑制患者肿瘤的药物。这类临床研究往往能够获得超适应证的用药指征。
例如，笔者与合作者系统地分析了146例中国结直肠癌患者的480个临床组织样本的基因组和蛋白质组，通过大数据整合分析和PDX药敏试验，发现患者即使没有靶向药物相应的基因突变，笔者的分析方法和数据也能够指导其靶向用药[8]。
目前，把个体化研究得到的超适应证指征用于指导其具体的临床实践，面临着技术层面和法规层面的挑战。在欧洲，医生虽然在某些情况下可以超越“上市授权”规定的处方药使用范围进行超说明书处方用药，但仍然面临着法律风险和职业风险[9]。关于如何管理超说明书处方用药的法规和制度目前各个国家还处在探索阶段[9]。
2020年末，国家卫健委发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）》，在第三条（基本原则）中明确指出：“机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。”
显然，如何建立能够规范化指导个体化临床治疗的精确医学临床指征是未来亟待解决的问题。
3. 临床风险：从规范化管控到多主体分担
医生在做治疗决策时通常都要考虑到治疗结果的不确定性，在制定用药方案或者手术方案时需要向患者解释清楚副作用等各种临床风险。循证医学注重临床指南的一个主要目的就是要合规地进行治疗决策的制定，通过循证医学证据和指南制定者的共识来规范化管控临床风险。
也就是说，临床指南的一个重要功能是用来承担潜在的临床风险；一旦治疗决策付诸临床实践之后，只要医生的治疗决策过程和内容符合相应的临床指南，治疗结果的好与坏都是医者和患者必须接受的。
这一点在中国当前医患关系下特别重要。中国医学界有一段时间处理医疗纠纷时曾要求举证倒置——一旦患者投诉医生首先要医生自己证明没有过错，这种规定只能让医生通过临床指南来保护自己。
2021年初，武汉有一个眼科手术的医患纠纷成为网络热点，因为涉及到的患者是一位公众比较熟悉的医生。该患者指责医院的诊治不够规范，而实施手术的医院则在回应声明中表示：该患者有手术适应证，其术前检查、手术和术后复查等各环节均符合医疗规范。
随着精确医学的兴起，生物标志物已经成为了确定个体临床指征的主要依据。因此，用于发现生物标志物的技术和产品，尤其是用于体外诊断的仪器、试剂或系统等“体外诊断产品”（in vitro diagnostic products，IVD）就成为了当前一个重要的诊断手段。
随着IVD的发展，专职IVD的检测机构和临床实验室等就成为了患者和医生以外的第三方。国家明确规定，这类机构必须具有国家审核认证的临床检验资质。由于个体的异质性和疾病的复杂性，第三方在检测患者样本以及解读相应的检测数据方面往往扮演了关键的角色。
由此引伸出了一个重要的问题，第三方在决定个体精准治疗方案中的权重以及潜在的临床风险中的责任如何界定？
为了控制IVD的临床风险，国际上为其设立了专门的法规监管体系。中国医疗管理部门对于IVD的监管较国外更为严格；在2007年国家药监局颁布的《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》中，体外诊断试剂根据产品风险程度分为三类，其中对第三类产品如基因检测和药物靶点检测所使用的试剂和仪器的监管最为严格。
获得医疗监管部门批准的IVD称为“有证产品”，属于可以用于临床检验的合规产品。例如，国家药监局自2018年8月开始，陆续批准了4款IVD产品——基于高通量测序技术的国产肿瘤多基因检测试剂盒。
然而，临床检验的“有证产品”之开发是一项耗时耗力的工作，远不能满足精确医学所面临的各式各样个体化临床检验需求。
针对这个问题，国家医疗管理部门曾在2016年３月发布一个关于临床检验项目管理的通知，提出：“对于未列入《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》，但临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证，满足临床需求。”[10]
医疗界普遍认为，这是在为临床检测机构自身开展“无证产品”检测工作——临床实验室自建项目（laboratory developed test，LDT）打开绿灯。不过，由于国家医疗管理部门目前在LDT的管理方面还没有更为详尽的具体操作细则，因此LDT的应用还不是很普遍。这些针对IVD和LDT的监管工作表明，医疗管理部门在精确医学中也扮演着一个重要的角色。
在传统的临床指南中，疾病是主要的关注对象，如何诊治疾病是中心任务，而患者通常是处于一个次要和被动的位置。随着精确医学对个体的重视，国际上已经开始提出要让患者参与临床指南的制定。正如唐金陵教授等在一篇文章中所说，“让患者参与具有极大的挑战性。
但如果我们牢记产生、搜集、综述、评估医学证据和制定临床指南的初心是为了患者，那么听取患者的意见就是十分必要的”[11]。
不久前，中国老年学与老年病学会制定的膝关节骨性关节炎运动疗法临床指南已经邀请患者参与[11]。也就是说，患者在精确医学时代也成为了制定临床指南的一个重要参与者。
患者还有一种特殊的参与治疗决策的方式，即患者在一定条件下具有选择使用尚未获批的临床试验药物或疗法的权利。
2017年12月，国家食品药品监督管理总局颁布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，简称“同情用药法”；在2019年颁布的《中华人民共和国药品管理法》（修订版）中，第二十三条明确规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”
2018年，美国国会也通过了类似于中国“同情用药法”的一部法案——《尝试权法案》（Right to Try Act），允许那些用尽各种现有疗法但都未见效的晚期病患尝试未经FDA批准的试验性疗法。
2016年发生的“魏则西事件”也许能够很好地体现精确医学时代个体化临床治疗的风险特点。大学生魏则西体检时发现罹患“滑膜肉瘤”晚期，据其自述，此病当时除了最新研发和正在做临床试验的技术，没有有效的治疗手段。
该患者通过网络平台搜索，找到北京一家三甲医院，用一种仍处于临床试验阶段的细胞免疫疗法进行治疗；但不幸的是，这种治疗没有取得预期的效果。该患者在去世前把其求医经历发在网上，引发了全社会广泛的关注，并导致了一系列后果——提供医疗信息的网络平台被批评和整改，负责治疗该患者的医院被停诊，医疗监管部门也受到批评，并为此紧急叫停了全国各个医院正在开展的所有类型的细胞免疫疗法。
这正是一个多主体承担个体化治疗风险的典型案例。而上文介绍的对IVD、LDT的监管，以及“同情用药法”等，可以说就是有关各方对精确医学的个体化临床风险管控的尝试。
4. 结语
循证医学是“看病”，精确医学是“看人”。循证医学通过临床指南构造了一个规范化的疾病诊治框架，医者在框架内确定患者的临床指征并依据指南开展相应的临床实践。临床指南不仅保证了合规的医疗诊治活动，而且提供了临床风险的规范化管控。
但是，精确医学针对的是个体多样化健康需求，而目前这种“封闭式”临床指南往往难以满足。
未来的一个重要任务就是，找到规范化诊治框架和个体化临床实践之间的平衡点，进而构建一个符合精确医学的“开放式”医疗诊治模式。
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