孙正/徐勇/刘鹏飞合作组新机制连接大脑进食和记忆中枢
NCoR1 (Nuclear receptor corepressor 1，核受体辅助抑制因子1) 是一个表观基因组复合物，参与调控机体对许多荷尔蒙和代谢物的基因表达调控【1】。而基因表达调控是神经元信号传递、树突可塑性和记忆形成的重要基础。这其中最典型的例子是瑞特综合征 (Rett syndrome)。 它是一种伴随严重认知功能障碍的自闭症，由甲基化CpG结合蛋白2 (methyl-CpG-binding protein-2, MECP2) 基因上的新生突变所致【2】。MeCP2 突变如何致病尚不清楚。前期研究发现MeCP2可以结合NCORs，提示NCORs可能是MeCP2致病机理中的重要一环。那么NCORs是否调控神经认知功能呢？其背后的机制又如何？
2019年1月21日，美国贝勒医学院的孙正、徐勇和刘鹏飞课题组在Nature Neuroscience杂志上发表了题为Loss of function of NCOR1 and NCOR2 impairs memory through a novel GABAergic hypothalamus–CA3 projection的研究论文，揭示核受体辅阻遏物（Nuclear receptor corepressors, or NCORs）调节学习记忆功能的机制。该研究发现在大脑的进食中心（旁侧下丘脑）和记忆中心（海马体）之间存在一个新的神经环路，对自闭症、智力障碍和神经退行性疾病相关的脑功能研究具有重要意义。
在这项研究中，第一作者周文骏博士发现携带NCORs突变的小鼠表现出明显的学习记忆缺陷。而GABA（大脑中一种关键的抑制性神经递质）神经元特异性的敲除NCORs后，GABA受体的多个亚基在旁侧下丘脑神经元中的表达产生失调。孙正教授的课题组与徐勇教授的课题组合作进一步探索这一分子变化的细胞学意义。
共同第一作者何彦林博士进行了一系列电生理实验发现NCORs调节记忆的过程涉及一个全新的从旁侧下丘脑到海马体的神经环路。前者被称为大脑的进食中心，后者则是被认为是存储记忆的脑区。光遗传学和化学遗传学手段证实NCORs通过该神经环路调控树突可塑性和记忆功能。
此外，共同通讯作者刘鹏飞教授描述了NCORs在智力障碍或神经发育缺陷患者中的新生遗传变异。NCOR1基因位于人类第17号染色体上，其位点非常接近导致Potocki-Lupski和Smith-Magenis综合征发生的区域。之前就怀疑该基因的突变可能导致智力障碍，现在的小鼠模型提供了第一证据确认了这个想法。
总的来说，该发现促使研究人员重新思考荷尔蒙和代谢紊乱与阿尔茨海默病等认知功能障碍之间的关系。患有内分泌紊乱或代谢紊乱的人更容易患阿尔茨海默病。这些协同现象背后的机制尚不明了。由NCORs调节的神经回路在这其中的作用值得进一步探索。
据悉，周文骏博士和何彦林博士为本文共同第一作者，孙正、徐勇和刘鹏飞为本文通讯作者。
