历史背景/多肽合成仪
固相合成法的诞生
多肽合成研究已经走过了一百多年的光辉历程，1902年，Emil Fischer首先开始关注多肽合成，由于当时在多肽合成方面的知识太少，进展也相当缓慢，直到1932年，Max Bergmann等人开始使用苄氧羰基(Z)来保护α-氨基，多肽合成才开始有了一定的发展。到了20世纪50年代，有机化学家们合成了大量的生物活性多肽，包括催产素，胰岛素等，同时在多肽合成方法以及氨基酸保护基上面也取得了不少成绩，这为后来的固相合成方法的出现提供了实验和理论基础。
1963年，Merrifield首次提出了固相多肽合成方法(spps)，这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法，一出现就由于其合成方便，迅速，成为多肽合成的首选方法，而且带来了多肽有机合成上的一次革命，并成为了一支独立的学科——固相有机合成(SPOS)，为此，Merrifield荣获了1984年的诺贝尔化学奖。Merrifield经过了反复的筛选，最终屏弃了苄氧羰基(Z)在固相上的使用，首先将叔丁氧羰基(BOC)用于保护α-氨基并在固相多肽合成上使用，同时，Merrifield在60年代末发明了第一台全自动多肽合成仪，并首次合成生物蛋白酶，核糖核酸酶(124个氨基酸)。1972年，Lou Carpino首先将9-芴甲氧羰基(FMOC)用于保护α-氨基，其在碱性条件下可以迅速脱除，10min就可以反应完全，而且由于其反应条件温和，迅速得到广泛使用，以BOC和FMOC这两种方法为基础的各种肽自动合成仪也相继出现和发展，并仍在不断得到改造和完善。同时，固相合成树脂，多肽缩合试剂以及氨基酸保护基，包括合成环肽的氨基酸正交保护上也取得了丰硕的成果。
多肽合成仪的诞生
1970年，Beckman公司开发的全自动多肽合成仪Beckman 990 peptide synthesizer 作为第一台投入市场的科研用多肽合成仪，被美国多所大学的实验室采用。
几乎同一时间，Vega Biotechnologies, Inc.公司开发出两款经济型多肽合成仪：Vega’s Coupler 1000与Vega’s Coupler 250 (不久又推出Vega’s Coupler 296),其将多肽合成后续的在线切割理念结合到设备中，所有反应器采用防爆玻璃材质，防止TFA的腐蚀。被当时的肽化学界称为最经济适用的多肽合成仪。
而今，Beckman与Vega’s两家公司均停止的多肽合成仪的研发与制造，而转向到更多面的化学合成、分离、检测技术设备的研制产业中。
多肽合成仪的发展
第一代多肽合成仪
第一代多肽合成仪 Vega’s Coupler 250图册
第一代多肽合成仪是以Beckman公司推出的Beckman 990 Peptide Synthesizer[1]以及Vega’s Biotechnologies公司推出的Vega’s 296 Peptide Synthesizer[2]为代表的，诞生在上世纪七十年代。
虽然随着生产工艺的改进和发展，如今第一代多肽合成仪已全部退出了市场。但1990年以前的众多肽化学文献都是在此实验设备上运行研发而来，第一代的多肽合成仪为之后的合成仪研发与制造产生了重大意义。
第二代多肽合成仪
第二代多肽合成仪 ACT90图册
第二代多肽合成仪是以Protein Technologies公司推出的PS3 Peptide Synthesizer以及Advanced ChemTech公司推出的ACT peptide synthesizer Model 90为代表的，诞生在上世纪八十年代。此两款设备也是目前市场上仍在销售的最早的多肽合成仪。
PS3 的设计原理是采用氮气鼓泡的反应方式来对反应物进行搅拌，即合成仪上反应器是固定的，氮气从反应器的下方通过反应器到上部排出，在这一过程中产生的汽泡把固相和液相混合起来。这样设计的好处是结构简单，成本低，但反应相对温和：1）有时候多肽-固相载体在静电作用下会“抱团”，使其不能与液相充分混合，在这种情况下需要调高氮气的压力以消除静电作用；而在静电作用消除后要把压力立刻调低，不然的话较高的压力会把多肽-固相载体“吹”到反应器液面上方。由于多肽-固相载体具有较强的粘壁性，一旦被粘到反应器液面上方就再也无法下来，也就是无法再参加反应。显然第一代机器是无法自动作这样的压力调整的，这就是造成反应“死角”的重要原因。反应死角会降低多肽合成的效率和多肽的纯度，有的甚至造成合成的失败。2）长时间氮气鼓泡会使溶液挥发，液面降低后一部分多肽-固相载体就粘在液面上方，也无法再参加反应。3）氮气消耗量大，运行成本增大。
ACT90的设计原理是反应器在直立下围绕原点作左右摆动，或者圆周运动。ACT的多肽合成仪同样具有反应温和的特点，即转动角度与速度都不能够完全达到氨基酸耦合的极限，反应往往需要更长的时间。
第三代多肽合成仪
第三代多肽合成仪 CS 336X图册
第三代多肽合成仪是以Applied Biosystems公司的ABI 433 peptide synthesizer 与C S Bio公司的CS336为代表的无死角多肽合成仪为代表的，诞生在上世纪九十年代。
ABI433的设计原理是反应器上方相对固定，而下方作圆周360度快速旋转，带动反应器里的固液两相从底部向上作螺旋运动，一直达到反应器的最上方。换句话说，溶液可以达到反应器内部的任意点，真正做到了无死角。由于搅拌速率可达每分钟1800转的高速，反应得以充分完全。由于无死角的搅拌方式保证的肽的合成纯度，ABI433型多肽合成仪（其退出多肽合成仪市场后最后一款仪器）至今在世界上还占有着很大的比例。当然，ABI产品的售价也是最高的。由于部件使用频率高，电磁阀会经常损坏，而ABI将7个电磁阀做成模块化的设计，坏掉一个电磁阀必须要更换整个模块，无形中增加了维修成本。
CS336的设计原理是反应器中点为圆心，上下做180度旋转搅拌，搅拌速度可达180rpm，同时其采用了氮气鼓泡反应方式的优越性，将氮气吹动作为可选反应方式融入反应方法中，多肽合成仪在科研领域的高耦合率效果得到充分体现。
第四代多肽合成仪
由于180度无死角的搅拌模式得到了越来越多的客户的认可，Peptide Scientific Inc公司从2002年开始将180度上下翻转的机械无极调速搅拌模式作为其开发的全系列产品的标志性特征，从PSI200、300、400、500到600全系列多肽合成仪均采用180-270度上下翻转的机械搅拌模式，PSI采用了数控马达系统，搅拌速度无极可调，搅拌强度和速度在物理能量上发挥到了极致。
第五代多肽合成仪
美国CEM公司以蛋白质有机反应设备的制造著称，推出了微波多肽合成仪。其采用微波加热方式，大大提高了反应速度，将反应的速率增加到之前多肽合成仪的几倍甚至十几倍。其与生俱来的特点得到了很多研发型客户的认可。
药物筛选型多肽合成仪
如ACT公司推出的106通道异步全自动多肽合成仪、AAPPTEC公司推出的96通道全自动多肽合成仪、PTI公司推出的98通道全自动多肽合成仪等。
多肽合成仪的现状
进入二十世纪以来，各大合成仪制造公司相继推出了升级产品和新产品，如Protein Technologies公司推出Tribute双通道多肽合成仪，将“短信通知”功能融入产品，增添了用户与设备之间的紧密感，更加人性化；C S Bio公司对其从研发型到生产型设备的UV Online Monitor系统配置统一升级，用户可直观看到每一部氨基酸偶联反应的状态并可根据数据调整出最佳合成效果与工艺；Advanced ChemTech公司自2005年破产重组后分裂为两家新公司，其中Aapptec延续了其前身的生产步骤，推出Focus XC三通道合成仪。美国另一家公司CEM以蛋白质有机反应设备的制造著称，推出了微波多肽合成仪同样可以合成简单的小分子多肽。其采用微波加热方式，大大提高了反应速度，将反应的速率增加到之前多肽合成仪的几倍甚至十几倍。可惜的是在加热的情况下副反应也相应增多，多肽纯度不能与之前的第三代甚至第二代产品媲美。另外，微波加热方法无法放大，故不适合用作多肽药物的研发。
