任乙月:影像组学在肝转移瘤诊治中的研究进展
肝脏是实体瘤转移最常见的部位，肝转移瘤与原发肿瘤患者的不良预后密切相关，并可能经血液通过门静脉系统传输而发生在胃肠道恶性肿瘤的早期。对于仅有肝脏转移的患者，可以考虑进行积极的系统和局部治疗，以延长生存期和优化生活质量。肝转移瘤患者可以在临床医生的评估和建议下选择不同的治疗方案（如化疗、手术、放疗和射频消融），而选择最合适的治疗方法依赖于对肿瘤生物学的充分了解和对生存及生活质量的预测和评估，但事实上在临床应用中缺乏可靠的生物标志物。
肝转移瘤患者往往需要多学科治疗和持续支持，制定这种精确性要求更高的治疗策略需要基于充分的肿瘤生物学特征。然而，在分子医学发展仅为四十余年的研究背景下，虽然生物标志物向人们展示了非常优秀的应用前景，但实际有效用于临床指导的可靠生物学指标仍然有限。
最近，涉及DNA甲基化、mRNA和蛋白质组学特征的分子特征被证明是非常有希望的预测指标。然而，由于各研究中组织标本、测序平台和分析软件的差异，基于分子特征的预测因子的推广受到了极大的限制。此外，这些基于术后病理检查或标本测序结果的生物标志物技术水平要求高，价格昂贵，无法辅助术前决策，阻碍了临床应用。现阶段，只有在穿刺或手术切除后才能真正确定肝转移瘤的病理细节，这一现状也让新辅助放化疗等术前综合治疗措施的实施受限。
近年来，影像组学的兴起和发展使得突破这一瓶颈有了新的希望。影像组学分析已经可以为许多肿瘤提供准确的生物学评估，有效识别与临床结果相关的指标，帮助实施诊断和做出预后相关的决策。应用影像组学以非侵入性的方式预测个体患者的临床结果有望改善个性化治疗效果。肝转移瘤通常面临多种治疗选择，基于影像组学的方法可以帮助进行最大临床获益的选择。本文将影像组学在肝转移瘤诊治中的研究进展做一综述。
1.结直肠癌肝转移瘤的影像组学研究
结直肠癌患者中有超过50%的病例会发生肝转移，其肝转移发生率高、数量多及预后差，因此现有肝转移瘤的研究主要集中在结直肠癌肝转移。对于结直肠癌肝转移患者，完全手术切除所有转移瘤是治愈的唯一机会。其他局部治疗方法如射频消融和微波消融等微创消融方法也已成功地用于治疗结直肠癌肝转移。
不幸的是，只有20%的结直肠癌肝转移患者有条件接受局部治疗，因为大多数患者在诊断时已有多处转移灶或并发其他疾病，因此被归类为不能切除。目前，根据患者的全身状态和肿瘤本身特征很难准确预测结直肠癌肝转移患者的临床转归。而现有相关的影像组学研究则为提高结直肠癌肝转移患者的长期受益，以及帮助改进治疗选择提供了新的机会。
1.1预测病理因素
术前应用影像组学能够预测部分病理结果，如数目、大小、分型、分级和免疫分子染色特征等与预后有关的因素现在越来越引起研究者的重视。目前研究显示，超过40%的结直肠癌病例存在KRAS突变，且明显与不良预后相关。Lubner等首先在CT图像中通过纹理分析发现熵、正象素平均值和标准差等特征与肝转移瘤分级呈负相关，而偏度和峰度与KRAS突变则呈负相关。由于肿瘤间和肿瘤内异质性的存在，有效的治疗方法在不同的癌症患者之间疗效可能有很大的不同。因此，同其他癌症类似，结直肠癌的治疗决策也需要依赖于表观遗传学、功能表型和形态生物标志物等多方面的肿瘤特征。其中一个比较有前景的形态学特征是结直肠癌肝转移瘤的组织病理学生长模式（HGP）。
病理学家通过对整个切除的肝转移瘤标本的组织病理学进行分析鉴定，将肝转移瘤生长模式分为三类：结缔组织增生型、替代型和推进型，前两种类型最为常见。结缔组织增生型的结直肠癌细胞与肝组织之间隔着一圈纤维组织，伴有淋巴细胞浸润，其中也可见新生血管。而替代型中，癌细胞则与肝细胞间生成连续的细胞板，转移瘤中的血管与肝脏的血管系统密切联系，一定程度说明结直肠癌细胞和原位肝细胞及肝窦血管间产生了协同选择化的血管生成机制。
组织学上的细胞交互展示出的差异往往预示截然不同的预后，因此需要预测性生物标志物来促进治疗策略的个性化定制。Cheng等报道利用CT图像的二阶放射学特征，特别是灰度大小区域矩阵和灰度不均匀性两类特征，可以实现精准的结直肠癌肝转移灶组织病理学生长模式的识别。此外，Rao等发现化疗前和化疗后CT成像中熵值和均值的差值是肿瘤组织学消退分级（TRG）的预测因子，这一发现能够帮助量化结直肠癌肝转移瘤对化疗的反应。
1.2预测对系统化学药物治疗的反应
多项研究分析了放射学特征与化学治疗反应之间的关系，参考标准为最常用的RECIST标准。初期，研究者们将主要来源于纹理分析的影像组学特征和化学治疗反应联系起来，如CT图像上低偏度、低均一性基线值和高熵值与良好化疗反应应答相关。需要注意的是，与CT中得到的结果可能相反，治疗前在18F-FDGPET图像上检测到的高熵值预示着治疗反应较差。
最近，应用影像组学建立预测模型，个体化预测对化疗药物反应情况的相关研究也逐渐增多。Dercle等基于CT图像的组学特征成功实现在早期预测结直肠癌肝转移患者对抗血管生成药物的敏感性，预测效能优于已知的生物标志物KRAS，可用于指导西妥昔单抗治疗的继续决策。
1.3预测总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）
患者接受治疗后的整体生存和复发情况一直是临床医生最关注的焦点之一，OS和PFS也成为了临床相关研究的经典结局指标。针对不同的患者群体，筛选出的组学特征和建模方法往往有较大的差异，包括接受手术和/或化疗、选用术前或术后图像进行特征提取、感兴趣区域是否包括非肿瘤区域及是否结合了传统生物学标志物等。Lubner等首先实施了一项纳入77例结直肠癌肝转移患者的单中心研究，发现基于化疗前CT图像的纹理分析参数熵值与OS明显相关，熵值越高，预后越好。
Andersen等在后续研究中的结果提示，接受瑞格非尼治疗后转移瘤患者的CT影像提取出的特征熵值与OS有同样的相关趋势。随后，Simpson等在接受肝切除术的转移性结直肠癌患者队列中发现，肿瘤和术后残肝部分的CT纹理特征与OS独立相关。术后残肝部分的纹理特征与肝性复发独立相关，实质均匀的患者肝复发的风险明显更高。术前CT图像的纹理特征可以作为肿瘤肝脏再复发的无创预后标记物，用于识别患者术后复发的风险。
除了治疗前对肝转移灶进行纹理分析，Beckers等也基于CT图像门静脉期对肝脏非肿瘤部分进行了分析，与之前研究不同的是，本次研究纳入人群是接受手术或药物治疗的患者，并且使用了肝转移灶与周围肝组织结构的熵值和均匀度比值，参数比值与总生存率独立相关，可能反映了相关的组织微结构变化，对评估疾病程度和帮助预测总生存率有价值。
有研究者针对预测贝伐珠单抗联合化疗药物的方案疗效设计了一项回顾性影像组学研究，作者采用增强CT图像对肿瘤靶区进行了纹理特征提取，并分别预测了3个月后的疗效反应、OS和PFS。虽然随访时间相对较短，但比较有趣的是对比标准化疗组，影像组学特征对联合指标组的预测能力是特异性的。更多的影像组学特征及其更宽广的应用场景逐渐被发现和报道。
Dohan等分析了治疗前后的影像学表现，确定了OS的三个预测因子：目标肝脏病灶总数减少、主要肝转移灶高密度和纹理特征中的峰度下降。此外，影像组学特征对于描述肿瘤间和肿瘤内的均匀度和异质性具有很大优势，而肿瘤异质性已经明确与临床预后密切相关。近几年，影像组学的相关研究已经开展和证实了肝转移患者的同质性/异质性与预后生存之间的关系。
Andersen等描述了CT扫描的肿瘤异质性参数和较短的OS之间的关系。Dercle等将化疗前后的CT扫描影像进行比较，根据两种异质性指标（空间异质性与灰度差矩阵对比度）确定了与OS相关的放射学特征。在验证集中，影像组学特征比KRAS突变状态和根据RECIST标准评估的8周肿瘤缩小程度更能预测存活率。最后，在Rahmim等的研究中，通过多变量分析确定了18F-FDGPET/CT扫描的肝转移灶的肿瘤异质性特征是更短总生存期的预测因子，并进一步构建了包括直方图均匀性、转移数目和代谢肿瘤体积的预测模型，该模型能够个性化预测较短的PFS。
2.非结直肠肝转移瘤的影像组学研究
聚焦于非结直肠肝转移瘤的研究则相对较少。Klaassen等开展了一项基于CT影像组学的食管癌肝转移的单中心研究，所有肝转移灶均在治疗前在CT图像上进行手工绘制3D图像，然后从预处理后的重建图像中对每个病灶提取370个组学特征，采用随机森林方法建立预测模型评估食管癌肝转移患者个体化疗的反应。
研究结果表明基于治疗前CT的异质性和灰度强度相关的特征（如小波灰度共生矩阵相关性和相关性强的灰度距离区域矩阵）是食管癌肝转移患者对化疗反应的预测因子。生物学研究发现神经内分泌肿瘤本身会过表达生长抑素受体（SSTR），而通过DOTATOC-PET扫描可显示SSTR，从而一定程度上反映肿瘤细胞的增殖活性和分化情况。
Weber等对神经内分泌肿瘤肝转移患者肝脏病灶（＞1cm）的治疗前DOTATOC-PET和MRI的常见参数和组学特征进行了提取和整理，后续研究了与增殖标志物Ki67的相关性。结果显示常规PET参数和基于PET和ADC-MRI的纹理特征与Ki67只有较弱的相关性，这表明在高Ki67指数的患者队列中，联合PET/MRI的组学分析可能无法可靠地用于准确的非侵袭性肿瘤分级。
Martini等则根据肿瘤分级、OS、疾病进展时间和Ki67染色结果，对胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）和非胰腺神经内分泌肿瘤（NPNETs）肝转移的CT纹理特征进行了治疗前对比分析。研究使用了CT增强扫描的动脉期和门静脉期图像评估不同滤波器下的纹理参数（均值、标准差、熵、峰度、偏度、正像素均值），发现CT纹理特征在PNETs与NPNETs中显著不同。在PNETs中，熵与疾病进展时间呈负相关，而均值与OS呈正相关；峰度与高死亡风险相关，而偏度与低死亡风险相关。在NPNETs中，熵与高死亡风险呈正相关，而与OS呈负相关。
此外，诸如熵、峰度和偏度等可反映肿瘤质地的特征被发现与较高的死亡风险均有显著的相关性。免疫治疗近年来被认为是癌症治疗的最佳突破口之一。尽管取得了令人振奋的进展，但常常只适用于小部分患者。免疫治疗需要筛选合适的患者群体，这一特点促使人们寻求具有预测性的生物标志物。考虑到人工智能可能自动量化与免疫治疗反应应答相关的放射学特征，因此从影像学研究入手可能找到有效的预测工具。
Trebeschi等进行了一项多维度的高质量研究，报道了肿瘤异质性相关影像组学参数能够作为黑色素瘤和非小细胞肺癌肝转移瘤免疫治疗反应的预测因子，可能在新辅助治疗和姑息治疗中改善患者分层方面发挥作用。另外，在此项研究中值得注意的是，作者对非小细胞肺癌独立数据集中进行了基因富集分析，并发现与有丝分裂相关的通路显著相关，表明增殖潜能的增加和免疫治疗的优先反应之间是有关系的。
3.影像组学在临床实际应用中的挑战和展望
涉及肝转移瘤影像组学分析的研究大多数是过去3年发表的，并且随着时间的推移有明显的增加。现有的研究局限主要是样本量小、单中心、回顾性设计且缺乏验证数据集。更多的实验证据集中在组学特征的发现和与病理特点、预后指标的初步联系。在为数不多成功建立的预测模型中，纳入病理因素作为必须的预测因子之一对模型的实用性产生了明显限制，因为影像组学应用的巨大优势之一就是有望提供非侵入性的临床预测和管理工具。放射学特征的持续标准化也是至关重要的。
此外，目前影像组学的特征提取高度依赖人工确定感兴趣区域，如果没有可靠而快速的分割工具，则很难过渡到临床实践中。算法提升方面，影像组学结合机器学习方法，如卷积神经网络、xgboost等很可能会取得非常好的效果，特别是对于微小病灶的识别和分割，到目前为止，在肝转移瘤相关研究中还未采用这种方法。这些局限性阻碍了影像组学从研究领域向临床应用的飞跃，是未来影像组学研究的中心问题，应尽快加以解决。
综上所述，影像组学很可能为肝转移瘤患者提供更精准的个性化分析策略，但需要跨学科、标准化和足够的软件工具才能将预期的潜力成功转化为临床实用工具。即使现有的研究仍然是初步的，影像组学仍然展示出了对药物治疗反应和预后生存的预测潜力，能够实现比标准方案更准确和更早的预测。随着影像组学在肝脏领域研究的不断深入，高质量的研究证据积累必将为肝转移瘤患者的日常疾病管理产生积极影响，为未来精准化个体化治疗提供有效的管理工具。
-
精英视角
-
焦点事件
