PNAS：蛋白错误定位导致溶酶体缺陷
为了保持健康，机体中的细胞必须正确经营自己的废料回收中心——溶酶体。人们发现，溶酶体出现问题与多种疾病有关。
华盛顿大学医学院的科学家们发现，磷酸转移酶的错误定位会导致一种溶酶体贮积病(粘脂贮积症III型)，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。这种罕见的疾病会引起骨骼和心脏异常，缩短患者的生命。绝大多数遗传疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊乱，而粘脂贮积症III型与此不同，其病因是正常蛋白的错误定位。
“人们一直对细胞将蛋白发送到正确位置的机制很感兴趣，也进行了大量的研究，”文章的资深作者Stuart A. Kornfeld教授说。“我们发现，磷酸转移酶的错误运输会引起严重的遗传疾病。这种蛋白功能正常，只是到错了地方。”
高尔基体是细胞的蛋白包装中心。正常情况下，磷酸转移酶应该在高尔基体中，给去往溶酶体的蛋白添加标签。细胞中有六十种这样的溶酶体蛋白，它们只有在正确标记后，才能到达溶酶体。
“在正常情况下，这种磷酸转移酶沿着高尔基体移动，然后在其末端折回，” Kornfeld说。“我们的研究显示，突变的磷酸转移酶无法回头。有趣的是，这些逃出高尔基体的磷酸转移酶最后到达了溶酶体，并在那里被降解。”
由于磷酸转移酶逐渐逃逸出高尔基体，结果只有少部分溶酶体蛋白贴上了正确的标签，这些蛋白大约占正常量的20%。
“在许多溶酶体贮积病中(例如Tay-Sachs症和Gaucher’s症)，溶酶体只缺乏六十种酶中的一个，”Kornfeld说。“而我们发现的磷酸转移酶错误定位，影响了全部六十种酶。”
在磷酸转移酶被溶酶体降解的同时，缺乏正确标记的溶酶体蛋白进入了血液循环。结果是在患有这种疾病的儿童中，血液的溶酶体蛋白水平比正常高10到20倍。不过由于还有少部分蛋白到达了溶酶体，粘脂贮积症III型并没有达到最严重的程度。
“一般III型患者能够活到成年，”Kornfeld说。“不过他们都有关节或心脏问题，而且行走困难。II型是最严重的，因为磷酸转移酶完全丧失了活性。60种溶酶体酶完全没有被标记，导致这些患者的溶酶体基本是空的。II型患儿往往在十岁前就会夭折。”
目前，Kornfeld及其同事正在这项研究的基础上，分析磷酸转移酶逃出高尔基体的具体原因。“我们认为，细胞中肯定存在某种蛋白，可以在高尔基体末端识别和收回磷酸转移酶，” Kornfeld说。“现在我们正在试图理解这一机制。”
