汕头大学Nature子刊报道食道鳞癌新进展
在2014年2月28日的Nature属下权威医学生命科学期刊《Cell Death and Disease》上在线发表的一项研究中，汕头大学医学院张灏教授带领的研究小组，调查了二甲双弧对人食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞的体外和体内作用。发现二甲双弧可选择性地抑制人类ESCC细胞的生长，还能诱导ESCC凋亡细胞死亡和抑制细胞增殖。此外，二甲双弧还能触发自噬。
抗糖尿病药物二甲双胍(metformin)为双胍类口服降血糖药，与II型糖尿病患者许多癌症风险的降低和预后改善有关，在糖尿病患者中具有良好的安全记录，二甲双弧的抗肿瘤和预防作用的临床评价，绕开了传统的I期评估，直接进入了几种癌症的第二和第三阶段临床试验。有越来越多的流行病学调查和临床前试验报道了二甲双弧抗肿瘤作用的多种机制，不同的机制在不同组织和不同类型癌症中发挥重要的作用。
食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)是第三大最常见的消化道恶性肿瘤，是世界上癌症死亡的第六大原因之一。目前，这种致命的疾病还没有有效的预防和治疗策略。然而，二甲双弧对ESCC的作用还未得到充分的研究，特别是，二甲双弧对ESCC如何发挥其抗肿瘤作用，其中的机制尚未调查。
ESCC是一种炎症性恶性肿瘤，在这种疾病中，炎性信号通路发生异常。转录因子信号转导分子和转录因子3(Stat3)的激活剂，是许多致癌和炎性信号通路的交汇点，包括细胞因子、生长因子和致癌基因。Stat3在炎症驱动的肿瘤发生过程中发挥关键作用，尤其是ESCC，其异常的持续激活是疾病的一个信号。此外，Stat3通过调控细胞增殖和细胞凋亡，参与细胞的生长和存活。Stat3已经成为一种很有前途的癌症疗法分子靶标。然而，二甲双弧是否通过ESCC细胞中的炎症相关机制发挥其抗肿瘤作用，仍然是未知的。
另一方面，大多数已发表的针对二甲双弧抗肿瘤作用的研究，主要集中在抑制细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。也有报道指出，二甲双弧能够引起自噬，表明二甲双弧参与协调细胞生存和生长之间复杂的相互作用。了解二甲双弧引起的细胞凋亡和自噬之间的相互作用，可以发现新的癌症治疗靶点，提高治疗效率。
当前，还没有关于二甲双弧对自噬产生影响，以及ESCC细胞内自噬和细胞凋亡之间相互作用的数据。在这项研究中，研究人员调查了二甲双弧在体外和体内对人类ESCC的作用。特别是，他们检测了Stat3信号在二甲双弧介导的细胞凋亡和自噬之间互动中所发挥的作用。
研究人员从汕头大学医学院肿瘤医院的36名ESCC患者中，获取了病理样本及相邻的非肿瘤组织。汕头位于中国南方的潮汕沿海，在2009年3到9月份，被认为是食道癌的一个高发区。细胞培养后，分别进行了Western blot分析、GFP-LC3分析、免疫组化、免疫荧光检验法和TUNEL分析。
结果发现，二甲双弧可选择性地抑制人类ESCC细胞的生长，而不是永生化非癌食管上皮细胞。二甲双弧还能诱导ESCC凋亡细胞死亡和抑制细胞增殖。除了细胞凋亡，二甲双弧还能触发自噬。自噬的药理学或基因抑制，使ESCC细胞对二甲双弧诱导的凋亡细胞死亡非常敏感。二甲双弧治疗机械地灭活了 Stat3的信号转导因子、激活因子和下游的靶标Bcl-2。因此，小干扰RNA(siRNA)介导的Stat3敲除，增强了二甲双弧诱导的自噬和细胞凋亡，并增强了二甲双弧对细胞活性的抑制作用。
同样，二甲双弧也抑制Bcl-2原癌基因——细胞凋亡和自噬的抑制因子。Bcl-2的异位表达能够保护细胞免于二甲双弧介导的自噬和细胞凋亡。在体内，二甲双弧能够抑制Stat3活性和Bcl-2的表达，诱导细胞凋亡和自噬，抑制肿瘤的生长。总之，Stat3-Bcl-2通路的失活，通过促进细胞凋亡和自噬之间的串扰，引起了二甲双弧诱导的ESCC的生长抑制。
