近百亿美元市场的生物导弹-ADC抗体偶联药物
随着肿瘤患者生存率的逐年上升，已经过了“谈癌色变”的时代，越来越多的诊疗方法被发现并应用于临床治疗。但癌症仍旧是一种无法彻底治愈的疾病，常用的化疗也不过是在痛苦中延长生命，而且往往“杀敌一千，自损八百”。能够精准地寻找肿瘤靶点的抗体药物，在杀灭残留病灶方面也不是万能的。由此，被誉为“生物导弹”的抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）现世。
ADC药物简介
ADC是由单克隆抗体、强效细胞毒性药物和它们之间的连接物组成的生物治疗药物，通过一个化学连接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，从而提高肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用[1]。
Figure 1: Structure of an antibody–drug conjugate[2].
ADC药物发展历程
抗体药物的研发技术一直处于不断的更新换代之中。早在20世纪初，免疫学之父Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，并将其描述为一种“生物导弹”。到20世纪70年代单克隆抗体问世及蛋白重组工程技术的成熟，使得ADC研究成为抗体药物研发中的热门领域。然而直至2000年首个抗体偶联药物Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin, CMA-676)才被美国FDA批准上市。但由于临床研究中产生了致死性的毒性，该药物于2010年撤市，2017年才再次上市。ADC药物的研究及临床试验集中在肿瘤治疗领域，适应症涵盖乳腺癌、淋巴瘤、其他恶性实体瘤等。截止目前，全球已有8款ADC药物上市。仅2019年，全球范围内就有近90个ADC药物进入临床试验。据美通社预测，2025年ADC药物的市场规模将达99.3亿美元，发展空间巨大。
已上市ADCs介绍
已上市ADC药物列表
Gemtuzumab Ozogamicin（Mylotarg）
图片来源[3]
Gemtuzumab Ozogamicin[4]是第一个获得FDA上市批准的ADC药物。靶向髓样细胞上的CD33受体，被批准用于治疗复发性急性骨髓性白血病。然而，由于临床疗效和安全性等问题于2010年退出了美国和欧洲市场（仍在日本上市）。随后由独立研究人员进行临床研究评估了该药物的替代剂量和调度策略，试验结果表明，较低剂量的分次给药方案可以安全地与柔红霉素和阿糖胞苷联用，且毒性作用较小，于2017年获得FDA重新批准。
Brentuximab Vedotin（Adcetris）
图片来源[5]
Brentuximab vedotin（也称为SGN-35）是通过蛋白酶可裂解linker将嵌合单克隆抗CD30抗体与抗有丝分裂小分子MMAE共价连接而成的ADC药物，并且每个mAb上平均偶联四个MMAE分子。与表面CD30结合后，结合物经历内吞作用被快速内化，并被转运到溶酶体中裂解linker以释放有效负载。MMAE通过干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂功能，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。Brentuximab vedotin获批用于治疗自体干细胞移植后复发或难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤患者，或在自体干细胞治疗或多药化疗不是治疗选择的情况下至少两次治疗后的患者，以及复发或难治性系统间变性大细胞淋巴瘤。
Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）
图片来源[6]
Trastuzumab Emtansine是靶向HER2的ADC药物，由三部分构成：
1) 靶向HER2的曲妥珠单抗；2) 稳定的硫醚类连接物MCC（4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate）；3) 美登素衍生物类型的微管抑制剂DM1。通过抑制HER2信号通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳腺癌。
Inotuzumab Ozogamicin（Besponsa）
图片来源[7]
Inotuzumab
ozogamicin是一种靶向B细胞抗原CD22的ADC。由三部分组成：1）重组人源化IgG4
kappa型单抗Inotuzumab；2）可引起胞内双链DNA断裂的N-乙酰-γ-卡里奇霉素（N-acetyl-gamma-calicheamicin）；3）酸不稳定性的可裂解型
linker分子。CD22是负责B细胞活化和调节的B细胞特异性跨膜唾液酸糖蛋白，存在于在大多数B淋巴恶性疾病中。Inotuzumab
ozogamicin获批用于治疗患有复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者。
Polatuzumab Vedotin（Polivy）
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Polatuzumab Vedotin是一种靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链（CD79b）的ADC。由一种人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成。Polatuzumab Vedotin获批联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于成年患者复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。值得一提的是Polatuzumab Vedotin是获批治疗R/R DLBCL的首个化学免疫疗法，与常用治疗方案相比，可显著改善患者的临床结局。
Enfortumab Vedotin（Padcev）
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Enfortumab Vedotin是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC药物，直接靶向在尿路上皮肿瘤高表达的蛋白Nectin-4，由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。Enfortumab Vedotin获批用于治疗先前已接受过PD-1/PD-L1抑制剂或铂类化疗治疗的患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。
Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu）
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Fam-trastuzumab deruxtecan是一种靶向于HER2的ADC药物，由三部分构成：1）重组人源化IgG1 kappa型抗HER2单克隆抗体trastuzumab；2）组织蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效负载为拓扑异构酶I抑制作用的喜树碱衍生物。能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而具有更好的肿瘤杀伤效果。Fam-trastuzumab deruxtecan被批准用于既往接受至少2种抗HER2治疗的无法通过手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。
Sacituzumab Govitecan-hziy（Trodelvy）
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Sacituzumab govitecan-hziy是一类由抗乳腺癌细胞高表达的TROP-2单抗和化疗药物（伊立替康）SN-38组成的ADC药物，是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。用于治疗先前接受过至少2线既往治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成年患者。
近年ADC药物发展态势良好，国内外药企纷纷布局，国内企业研发适应症集中在乳腺癌，布局靶点以HER2为主。其中百奥泰ADC药物 BAT8001进展较快，进入Ⅲ期临床阶段，适应症为转移性乳腺癌；荣昌生物、科伦药业ADC药物处于Ⅱ期临床阶段，恒瑞医药、复旦张江医药、浙江医药、上海美雅珂、百力司康生物等多家企业的ADC药物处于Ⅰ期临床阶段。众多企业将在ADC药物领域占据一席之地，瓜分近百亿美元市场。
展望
尽管已经有几十年的研发历程,并被视为打败癌症的新武器而寄予厚望，但由于ADC的设计和生产过程复杂，需要对多个部件进行优化，导致了ADC的发展之路并不顺利，依然存在巨大的改良发展空间。ADC药物目前面临的诸多挑战包括：安全稳定性、均一同质性、肿瘤特性性抗原的发现等，这些都是目前研发人员在努力解决的问题。
临床已经证明,目前的ADC药物已经为患者带来史无前例的疗效,新一代的ADC药物未来可期。
参考资料
1.曹刚，黄祚刚，程杰飞. 抗体药物偶联物【J】化学进展， 2014，26(3) : 467 ～477
2.Thomas, A., Teicher, B. A., & Hassan, R. (2016). Antibody–drug conjugates for cancer therapy. The Lancet Oncology, 17(6), e254–e262.
3.https://www.pfizerpro.com/product/mylotarg#
4.Lambert, J. M., & Berkenblit, A. (2018). Antibody–Drug Conjugates for Cancer Treatment. Annual Review of Medicine, 69(1), 191–207.
5.https://seagendocs.com/
6.https://www.kadcyla.com/
7.https://www.pfizerpro.com/product/besponsa/hcp
8.https://www.polivy.com/
9.https://www.padcev.com/
10.https://www.enhertu.com/
11.https://www.trodelvy.com/
