临床药物研发为啥90%失败，它们是如何改进成功的？
密歇根大学药学院孙笃新教授团队（https://pharmacy.umich.edu/sun-lab），与百时美施贵宝的转化开发和临床药理学中心的Simon Zhou博士合作，在Acta Pharmaceutica Sinica B(APSB)上发表了一篇评论 ( Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? )和一篇研究论文（Structure‒tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety）来回答以下问题：
尽管在过去几十年有许多成功的策略，为什么90%临床药物研发失败？药物研发是否忽略了某些方面而导致高失败率？如何提高临床药物研发的成功率？一方面，正确的分子靶点验证，即确认分子靶点是人类疾病的原因和药物的预期靶点，对于临床药物研发仍然具有挑战性。另一方面，目前药物优化可能过分强调了某些方面，而忽略了其他方面，从而误导了候选药物选择，并影响了临床药物剂量/疗效/毒性的平衡。孙笃新教授团队提出了一个STAR体系来改进药物优化过程和平衡临床剂量、疗效、毒性。
STAR (structure-tissue exposure/selectivity-activity relationship) 表明了药物结构-组织累积量/选择性-药效之间的关系。STAR系统根据候选药物的特性把它们分为四类，根据这四类候选药物的特点进行药物优化，并平衡临床药物剂量、药效、毒性的关系，从而提高临床药物研发的成功率。
孙笃新教授
1、为什么90%临床药物研发失败？
新药研发是一个漫长、昂贵和高风险的过程，平均需要超过10-15年的时间，每种新药获批临床使用的平均成本超过10-20亿美元。对于任何一家制药公司或学术机构来说，一个候选药物在临床前阶段经过严格优化后，推进到I期临床是一项巨大的成就。
然而，在进入临床研究后，90%的候选药物会在I、II、III期临床试验或药物批准过程中失败。而且，这90%的失败率是针对已经进入I期临床试验的候选药物，其中不包括处于临床前阶段的候选药物。如果把临床前阶段的候选药物也计算在内，药物研发的失败率将高于90%。
药物研发遵循一个经典过程，包括靶点验证、化合物筛选、药物优化、临床前疗效和毒性测试、临床I期试验（安全性和药代动力学）、II期试验（在小量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），以及III期试验（在大量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），最后获得监管机构的批准上市使用。目前90%的临床药物研发失败包括四种可能的原因：缺乏临床疗效（40-50%）、不可控的毒性（30%）、成药性差（10-15%）、市场需求不足和产品规划策略不善（10%）。
2、药物研发在过去几十年中的成功策略
在过去的几十年中，人们为了提高药物研发的成功率在每一环节都付出了巨大的努力。在选择最佳的先导化合物以实现足够的临床疗效、最大限度地减少临床毒性、优化成药性和研究开发策略方面已经有许多成功的策略。
这些策略包括用基因组和基因改变的方法验证靶点、化合物库的高通量筛选、计算辅助药物设计、毒性预测、成药性优化、以基因组学和生物标志物为辅助的患者选择以及最佳临床试验设计等。尽管有这些成功的策略，临床药物研发的成功率在过去几十年一直处在10-15%左右。
图1. 药物研发过程及每一环节的成功率
3、药物研发中被忽视的因素从而导致高临床失败率
尽管药物研发在过去几十年使用了许多成功的策略，药物研发有如此高的临床失败率引发了一个问题：药物研发的某些方面是否被忽视了？一方面，靶点验证，即确认分子靶点是人类疾病的原因和药物的预期靶点，在临床药物研发中仍具有挑战性。另一方面，当前的药物优化过程可能过分强调了一个方面，而忽略了其他方面，其可能误导了候选药物选择并影响了临床剂量/疗效/毒性平衡。
3.1 靶点验证的挑战性
任何药物的研发都需要对药物靶点进行两种类型反复验证：一种靶点验证是确认分子靶标确实是导致人类疾病的原因，许多遗传或基因组方法在体外、动物疾病模型和人类疾病模型中已经用于靶点的验证，但实际上，对一个靶点在成功开发出新药物之前，分子靶点并不会被完全验证，这也是第一个新药（First-in-class）在研发中面临的挑战。另一种靶点验证是确认分子靶点确实是药物分子的预期靶点。然而，药物靶点的验证也具有挑战性，因为药物的药理作用（疗效和毒性）可能是由抑制未知分子靶点引起的，而与预期靶点没有联系。事实上，这两种靶点的验证仍然存在许多挑战，这可能是导致临床药物研发高失败率的一个重要原因。然而，值得注意的是，即使靶点得到正确验证，许多候选药物在临床I、II和III期试验中的失败率仍然很高。
3.2 药物优化可能过分强调了某些方面，而忽略了其他方面，从而误导了候选药物选择并影响了临床剂量/疗效/毒性平衡
A. 药物优化先导化合物的两个方面：(1）为了使先导化合物对分子靶点具有高活性、高特异性的抑制，先导化合物的SAR（Structure-activity relationship）会进行严格的优化，使先导化合物的Ki或IC50在nM甚至pM范围并减少脱靶效应；(2)为了使先导化合物具有很好的成药性，需要严格优化药物溶解度、渗透性、稳定性、血浆蛋白质结合率和血液中的药物动力学（PK）参数，及药物剂型的可行性等。
B. 药物优化忽略了药物暴露量/选择性在疾病靶组织与健康组织中的平衡，从而误导了候选药物选择和影响了临床剂量/疗效/毒性的平衡。药物的临床实验需要平衡药物临床剂量、疗效和毒性之间的关系，以优化对患者的益处和风险。
理想的候选药物应该对分子靶标有高效和特异性的抑制其而不会产生脱靶效应；在疾病相关的靶组织中有高暴露量/选择性，以便在合适剂量下（最好为低剂量）也能达到足够的临床疗效；在人体健康组织的暴露量/选择性低，在合适剂量下（即使在高剂量）有较小的毒性。
然而，目前药物优化过程过分强调了通过SAR优化药物对靶点结合的活性/特异性，而忽略了暴露量/选择性在疾病靶组织与健康组织中的平衡，从而导致临床候选药物选择不当，并影响临床试验中剂量/疗效/毒性之间的平衡，而导致临床药物研发失败。
4、STAR系统改进候选药物选择，平衡临床剂量/疗效/毒性的关系，从而改善药物优化来提高临床药物研发的成功率
临床药物研发的成功取决于正确的靶点验证，最佳候选药物的选择、临床剂量/疗效/毒性之间的平衡。候选药物在人体试验中的临床剂量/疗效/毒性的平衡不仅取决于其抑制分子靶标的活性/特异性（structure-activity-relationship，SAR），而且还取决于其暴露量/选择性在疾病靶器官/组织和正常组织器官中的的平衡（Structure-tissue exposure/selectivity relationship，STR）。
我们提出了一个STAR（Structure-tissue exposure/selectivity-activity relationship，STAR）系统来改进药物优化过程并平衡药物临床剂量、疗效。及毒性。该系统根据候选药物三个方面的特性将候选药物分类：药物对靶点的活性/特异性（高/低）、药物靶组织暴露量/选择性（高/低），所需的临床剂量来平衡临床疗效/毒性（高/低）。STAR系统将候选药物分为四类（I-IV类），四类候选药物需要不同的策略来选择先导候选药物、优化临床剂量，和平衡临床疗效/毒性。
在STAR系统中，I类候选药物对药物靶点具有高特异性/活性，且能达到高靶组织暴露/选择性，只需低剂量即可达到很好的临床疗效，毒性小，这一类药物是最理想的，有高临床研发成功率。II类候选药物对药物靶点具有高特异性/活性，但只能达到低靶组织暴露量/选择性，此类药物需要高剂量才能达到足够的临床疗效，但可能产生不可控的毒性，II类候选药物需要谨慎平衡其临床剂量/疗效/毒性。目前药物优化过程过分强调了II类药物。III类候选药物对药物靶点具有相对较低但足够的特异性/活性，但能达到高靶组织暴露量/选择性，这类药物可能只需低至中等剂量即可达到足够的临床疗效，其毒性也可控。III类候选药物具有较高的临床成功率，但目前的药物优化常常错误的将该类药物提前终止试验。IV类候选药物对药物靶点特异性/活性低、对靶组织暴露量/选择性低，往往需要大剂量也不能达到临床疗效、且毒性大，应尽早终止试验。
STAR系统在将来可以通过人工智能辅助计算建模、体外筛选、体内测试和无创成像等技术进行优化。STAR根据四种不同类型候选药物进行优化，平衡临床药物的剂量、疗效、毒性，从而提高临床药物研发的成功率。
图 2. STAR系统选择临床候选药物，平衡临床剂量/疗效/毒性，以改进药物优化过程，从而提高临床药物研发的成功率。
5、对药物研发要有切合实际的期望
候选药物进入临床试验确是一个令人鼓舞的开始，但并不是最后成功并获批准上市的保证。过去几十年全球药物研发的经验表明药物研发的成功率只在10-15%左右。
尽管使用STAR系统能更好地优化候选药物和临床试验，使用AI和CRISPR技术能更好地确认对疾病和药物靶点的验证，从而提高成功率，但药物研发的成功率也不可能达到90%，切合实际的期望是把药物研发的成功率从目前的10-15%提高到将来的30-40%，这样就可能将显着降低药物研发成本并缩短药物研发的时间，从而更有效的研发出治疗各种人类疾病的药物。
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1.《Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? 》https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000521#:~:text=Analyses%20of%20clinical%20trial%20data,(10%25)2%2C4.
2、《Structure‒tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety》
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000715
