关于甲磺酸伊马替尼胶囊的药理毒理介绍
作用机制/药效学特性
伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。
慢性髓性白血病临床研究
对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α－干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。
在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项Ⅰ期研究中进行。临床研究病例中，38%－40%患者的年龄≥60岁，10～12%≥70岁。
新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的Ⅲ期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α－干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara－C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗在试验的最初6个月，50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN Ara－C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。
在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN－Ara－C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。
采用经验证的FACT－ERM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN－Ara－C组， 生活质量数据表明， 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。
α-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克每日一次）60%的患者获得了主要细胞遗传学反应，42%获得了完全缓解，93%获得了完全血液学反应。
加速期：（235例其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。结果70%患者获得确切的血液学反应28%患者获得完全血液学反应25%患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。
急变期（髓性原始细胞危象）：（260例95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31%获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，经过治疗的患者为22%），15%患者观察到相应的细胞遗传学反应，未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.7和4.7个月。
儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的Ⅰ期试验，其中28%的CML患者年龄在2－12岁，50%在12－18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天（n=6）、340毫克/m2/天（n=11）、440毫克/m2/天（n=8），（=1、）
和570毫克/m2/天（n=6）。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人（54%）获得完全细胞遗传学反应，4人（31%）获得部分细胞遗传学反应，其相当于85%的主要细胞遗传学反应率，另有8名患儿（3名CML，4名急性白血病）进行另一项Ⅰ期试验，3人接受的剂量为173－200毫克/m2/天，4人接受的剂量约为260毫克/m2/天，1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。
胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究
对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗每日一次平均治疗6－12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18－83岁范围内，病理诊断为C－Kit－阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。
400毫克组的缓解率为37%，600毫克组为43.2%，没有完全缓解病例。
截止到平均随访7个月（7天－13个月）时，对所有缓解的病人未出现病情进展。
